呂莎，宋勝仿，李華，劉世純，徐霽，楊倩穎，張冬梅，吳坷，張瑜

（重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院，重慶 402160）

病理性近視（pathological myopia，PM）是一組以屈光度進行性加深、眼軸持續(xù)性增長、常常伴有視網(wǎng)膜脈絡膜進行性損害的眼底改變的臨床疾病。在病理性近視引起的視網(wǎng)膜脈絡膜損害中，脈絡膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）是其最常見的并發(fā)癥之一，是引起病理性近視患者視力嚴重下降，甚至視力喪失的主要因素[1]。近年來，抗血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）類藥物已經(jīng)逐漸成為治療PM-CNV的主要藥物[2-6]。雷珠單抗在治療PM-CNV的有效性及安全性已得到了證實，但在治療方案的選擇上目前仍具有爭議[3-6]。本研究將我院行玻璃體腔注射雷珠單抗的PM-CNV患者作為研究對象，進行短期隨訪觀察臨床療效，為選擇適當?shù)闹委煼桨柑峁├碚撘罁?jù)，現(xiàn)報道如下。

一、資料與方法

（一）研究對象

選取2018年7月至2020年7月在重慶醫(yī)科大學附屬永川醫(yī)院眼科診斷為PM-CNV的患者50（50眼）；所有患者均采用雷珠單抗玻璃體內注射。納入標準：（1）年齡18歲；（2）屈光不正在－6.00D 及以上或眼軸26.5mm，眼底呈病理性近視眼底病變；（3）出現(xiàn)視力下降，視物中心出現(xiàn)暗點、視物變形或視物遮擋等癥狀；（4）眼底熒光血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）檢查有CNV熒光素滲漏和（或）出現(xiàn)局部強反射、黃斑出血，光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）顯示視網(wǎng)膜內或下積液、視網(wǎng)膜增厚以及與病灶相關的視力下。排除標準：（1）影響眼底檢查的屈光介質混濁及瞳孔縮小者。（2）其它眼底病變引起的黃斑CNV者。（3）伴有影響視功能的其它眼部疾病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫落、青光眼、視神經(jīng)病變、葡萄膜炎等者；（4）有內眼手術史、玻璃體內注藥史、黃斑部激光光凝史者。（5）嚴重的高血壓、糖尿病、心腦血管病、腎功能障礙者及其他全身系統(tǒng)性疾病者。（6）未按研究計劃堅持治療及隨訪者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，所有入選患者明確診斷后均簽署知情同意書。根據(jù)治療方案的不同將PM-CNV的患者分為1+PRN組（注射一次后再按需注射）、3+PRN組（連續(xù)注射3個月后再按需注射）兩組。

（二）治療方法

告知患者治療風險后行玻璃體內注射雷珠單抗（intravitreal injection of ranibizumab，IVR） 治療。治療前3天，患者均給予左氧氟沙星滴眼液滴眼，每天4次。手術室內按內眼手術要求常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因滴眼液行眼球表面麻醉，使用生理鹽水和 50 g/L聚維酮碘沖洗結膜囊。在患眼鼻下方或顳下方角膜緣后3.5～4.0mm處垂直于眼球進針，玻璃體內緩慢注射雷珠單抗（Novartis Pharma Schweiz AG，進口藥品注冊號S20170003）0.05mL。出針后，用無菌棉簽輕壓穿刺口。注射完藥物后詢問患者有無光感，觀察前房情況。后給予妥布霉素地塞米松眼膏包扎患眼。術后第2天復查，觀察患眼視力、眼壓、前房、晶狀體及眼內有無炎癥反應等；并繼續(xù)給予患者左氧氟沙星滴眼液滴眼，妥布霉素地塞米松滴眼液點眼每天4次，共7天。

（三）觀察指標

所有患者均持續(xù)隨訪12個月，治療后1-3個月，每月隨訪一次，3個月后每3個月隨訪一次。對比治療前與治療后3個月、6個月、12個月BCVA、黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度CMT的變化情況。同時，對比治療后12個月患眼FFA檢查觀察病灶處CNV滲漏情況對其療效進行評估，具體標準如下：1.滲漏停止：病灶處CNV僅輕微染色或無滲漏；2.滲漏減少：CNV滲漏面積減少幅度≥1/2；3.持續(xù)滲漏：CNV滲漏面積減少幅度≤1/2；或滲漏增加。滲漏停止、滲漏減少視為治療有效。

（四）再治療標準

1.自覺視力顯著下降；2.OCT表現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)任何方向上視網(wǎng)膜與術前相比增厚≥100μm，視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內液體積存，出現(xiàn)新的視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜層間出血；3.FFA表現(xiàn)：CNV無明顯改善或滲漏增加或出現(xiàn)新的滲漏病灶。出現(xiàn)上述一項及以上者即可進行玻璃體內注藥1次。

（五）統(tǒng)計學方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，BCVA、CMT等計量資料均采用均值±標準差表示，比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

二、結果

（一）一般狀況

患者共50例50眼，其中男22例22眼，女28例28眼；年齡25～77歲，平均52.3歲。1+PRN組中男12例、女13例，3+PRN組中男10例、女15例。兩組患者之間平均年齡、性別、BCVA、CMT值均無明顯差異（P＞0.05）。

（二）治療前后遠視力的BCVA比較

兩組患者治療后3、6、12個月遠視力BCVA與術前相比，均明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組間對比均無差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后遠視力BCVA比較（± s）

表1 兩組患者治療前后遠視力BCVA比較（± s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后3個月治療后6個月治療后12個月1+PRN組 25 0.14±0.05 0.32±0.11 0.35±0.15 0.41±0.18 3+PRN組 25 0.13±0.02 0.30±0.09 0.36±0.14 0.42±0.17 t值 0.172 0.325 0.164 0.137 P值 0.322 0.157 0.361 0.401

（三）治療前后CMT值比較

兩組患者治療后3、6、12個月CMT值較術前相比降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組間對比均無差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后CMT值比較（± s，μm）

表2 兩組患者治療前后CMT值比較（± s，μm）

組別 例數(shù) 治療前 治療后3個月治療后6個月治療后12個月1+PRN組25 325.8±37.62 282.2±29.13 270.1±35.84 251.6±38.21 3+PRN組25 332.8±22.35 280.3±31.25 265.6±36.23 247.2±29.52 t值 0.672 0.204 0.561 0.312 P值 0.211 0.432 0.319 0.402

（四）治療前后眼底熒光造影檢查熒光滲漏情況

術后12個月隨訪FFA檢查顯示：1+PRN組中21眼病灶處CNV滲漏完全停止或減少，治療總有效率為84%。3+PRN組中23眼病灶處CNV滲漏完全停止或減少，治療總有效率為92%高于1+PRN組，但差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.758，P=0.384）。

表3 兩組患者治療后熒光素滲漏面積比較［例（%）］

（五）玻璃體腔注藥術后并發(fā)癥

治療過程中5例患者出現(xiàn)注射部位球結膜下出血，均2周后結膜下出血吸收完全。3例患者玻璃體內注藥術后第2天出現(xiàn)一過性眼壓升高，經(jīng)藥物治療后眼壓在正常隨訪期間都恢復正常。所有患者未見晶狀體損傷、眼內炎、角膜擦傷等局部并發(fā)癥；所有患者均未出現(xiàn)心、腦血管性疾病等全身嚴重并發(fā)癥。

三、討論

據(jù)最近的流行病學調查顯示，全球約有1.63億人患有高度近視，預計到2050年患有高度近視的人將增長到9.38億。在我國，青少年的高度近視患病率高達6.69%～38.4%，呈現(xiàn)出低齡化的趨勢。病理性近視（Pathological Myopia）在近視人群中其發(fā)病率高達20%-24%[7]，它不僅僅是一種高度近視，常因各種視網(wǎng)膜脈絡膜的眼底并發(fā)癥導致永久性的視力損害，甚至失明，目前已成為嚴重威脅視力的全球性眼病，在我國是視力損害和致盲的第二大病因。脈絡膜新生血管作為病理性近視常見的并發(fā)癥之一，病變部多位于黃斑部中心凹周圍及下層，常易出現(xiàn)反復滲出、出血形成瘢痕，而導致視物變形，視力下降，是引起病理性近視患者視力下降、喪失的主要原因。

目前PM-CNV的確切發(fā)病機制尚不完全明確，組織牽拉機制、血流動力學改變及遺傳因素學說被認為是病理性近視CNV發(fā)病機制的主要理論[8]。主要是由于PM患者隨著眼軸長度的不斷增加，導致鞏膜膨脹擴張，使后極部組織受到機械性牽拉，進一步引起脈絡膜灌注延遲、缺血，外層視網(wǎng)膜缺氧、RPE萎縮，導致VEGF的釋放增加及水平上調，促成了PM-CNV的發(fā)生。既往的研究也發(fā)現(xiàn)PM-CNV患者房水中VEGF濃度顯著升高[9]，也提示VEGF的血管生成活性可能與PM-CNV的發(fā)病機制有關。既往對于PM-CNV的治療有靶向治療、經(jīng)瞳孔溫熱治療、激光光凝、基因療法、光動力治療等多種治療方式，但因為復發(fā)性高，安全性存在差異目前大多已沒有使用?，F(xiàn)PM-CNV主要以抗VEGF藥物治療為主?？筕EGF藥物能夠結合并抑制VEGF的表達，通過玻璃體內注射方式給藥，有助于藥物直接作用于病灶，從而阻止新生血管生成及血管滲漏，進而阻止PM-CNV的進展。

雷珠單抗眼用注射液（ranibizumab，商品名lucentis）作為VEGF結合制劑，是一種第二代的重組鼠抗VEGF單克隆抗體片段，可同時作用于多個VEGF亞型及其降解產(chǎn)物來發(fā)揮作用，從而抑制CNV的生成。既往的RAPAIR試驗（Ⅱ期）[6]和RADIANCE試驗[5]（Ⅲ期）等研究也證實了雷珠單抗治療PM-CNV的安全性及有效性。本研究結果也顯示，兩組患者均在使用雷珠單抗玻璃體腔內注射治療PM-CNV后的3個月、6個月和12個月后遠視力BCVA明顯提高、CMT降低，熒光素滲漏面積大部分消失比例升高，并且兩組治療療效無顯著性差異，這表明雷珠單抗玻璃體注射治療PMCNV可改善患者的視覺功能，臨床療效確切。既往報道CNV患者玻璃體內注射后常出現(xiàn)結膜下出血、視網(wǎng)膜血管阻塞、高眼壓、玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥，本研究中只有少部分患者出現(xiàn)結膜下出血及一過性的高眼壓，并未發(fā)生眼內及全身其他并發(fā)癥，證實了雷珠單抗玻璃體注射治療PM-CNV的安全性。

目前，對于雷珠單抗注射次數(shù)方案的選擇上目前仍具有爭議。Calvo-González等[10]的研究顯示使用雷珠單抗治療PM-CNV患者在長達平均53個月的隨訪時間里，1+PRN和3+PRN方案在改善視力方面療效無差異。但也有研究結果表明，在雷珠單抗治療PM-CNV的方案選擇上，3+PRN方案可能在改善BCVA等方面優(yōu)于1+PRN[11-12]。本研究對50例50眼PM-CNV患者在進行雷珠單抗治療后進行的隨訪結果顯示，兩種方案在改善患者BCVA、CMT及熒光滲漏上并無顯著性差異，與大多數(shù)報道一致。這可能是因為相對于老年性濕性黃斑變性等引起的CNV相比，PM-CNV的病灶位于PRE層上，出血少，面積小，藥物無需穿過PRE透層，容易進入病灶有關。大部分研究也顯示PM-CNV對抗VEGF藥物治療反應良好，多數(shù)患者接受單次治療后，CNV可得到有效控制[6]。從安全性上看，1+PRN方案由于治療次數(shù)少，發(fā)生眼內感染、視網(wǎng)膜破裂、脫離的風險相對降低，也減輕了患者的經(jīng)濟負擔，是更容易被患者接受[13]，這提示1+PRN比3+PRN方案更適合PM-CNV的治療。

綜上，本研究結果顯示抗VEGF藥物雷珠單抗玻璃體內注射治療病理性近視脈絡膜新生血管在短期內獲得了較好的療效。推薦1+PRN治療方案，療效上較3+PRN方案無差異，但減輕了患者的經(jīng)濟負擔，同時降低了治療的風險。然而，因本研究樣本量少和隨訪時間短等因素，結果還有待于大樣本和長期隨訪研究進一步證實，同時本研究并未使用雷珠單抗與其他抗新生血管藥物相比，治療PM-CNV的療效是否具有統(tǒng)計學差異尚需進一步研究證實。