俞浩洋，朱慧志，韓磊玲，忻凌

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 安徽合肥 230012

3 安徽省馬鞍山市中醫(yī)院 安徽馬鞍山 243021

肺結(jié)節(jié)在影像學(xué)上表現(xiàn)為直徑≤3cm的局灶性、類(lèi)圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影，且不伴有肺不張、肺門(mén)淋巴結(jié)腫大和胸腔積液，是肺部腫瘤的早期組織形式[1-2]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，肺結(jié)節(jié)的檢出率逐年增高，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于肺結(jié)節(jié)并無(wú)明確的治療用藥，臨床上也多以長(zhǎng)期隨訪為主。相關(guān)研究顯示，早期中醫(yī)藥干預(yù)能夠有效的控制肺結(jié)節(jié)發(fā)展[3-4]。胡國(guó)俊教授系新安胡氏流派第3代傳人，首批安徽省國(guó)醫(yī)名師，第4批全國(guó)名中醫(yī)，從事臨床工作近60年，尤擅通過(guò)中醫(yī)藥手段治療呼吸系統(tǒng)疾病。本研究通過(guò)Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類(lèi)分析等數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)胡國(guó)俊先生治療肺結(jié)節(jié)的臨床處方用藥進(jìn)行分析，探索其治療規(guī)律，為中醫(yī)治療肺結(jié)節(jié)提供新的思路。

資料與方法

1 資料來(lái)源

收集2020年6月-2021年6月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院胡國(guó)俊教授門(mén)診的肺結(jié)節(jié)患者病例共94例，統(tǒng)計(jì)患者初診資料及處方用藥。

2 資料篩選

2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《肺結(jié)節(jié)診治中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2018年版）》[1]制定 ：影像學(xué)上表現(xiàn)為直徑≤3cm的局灶性、類(lèi)圓形、密度增高的實(shí)性或亞實(shí)性肺部陰影，且不伴有肺不張、肺門(mén)淋巴結(jié)腫大和胸腔積液。

2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) CT檢查確診為肺結(jié)節(jié)的患者且病例記錄完整者。

2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 不符合肺結(jié)節(jié)診斷者；合并嚴(yán)重其他系統(tǒng)疾病或有精神疾病者；病例記錄不完善者。

3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及錄入

根據(jù)全國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[5]對(duì)藥物進(jìn)行規(guī)范化處理，如“大貝”統(tǒng)稱(chēng)為“浙貝母”，“天丁”統(tǒng)稱(chēng)為“皂角刺”等。數(shù)據(jù)處理完成后，錄入安徽省中醫(yī)院信息中心所提供的“臨床病例采集系統(tǒng)V3.1”軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

4 數(shù)據(jù)處理

數(shù)據(jù)錄入且審核完畢后，使用Excel軟件對(duì)藥物進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)，將常用藥物進(jìn)行排序，并計(jì)算其在總處方中所占百分比；再將數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS Modeler 18.0統(tǒng)計(jì)工具進(jìn)行處理，關(guān)聯(lián)規(guī)則分析使用其中Apriori模塊，聚類(lèi)分析則使用SPSS Statistics 23.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并繪制聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖。

研究結(jié)果

1 用藥頻數(shù)分析

本研究收集胡國(guó)俊門(mén)診治療肺結(jié)節(jié)病例共94例，均為初診病例，對(duì)其中藥處方進(jìn)行頻數(shù)分析，得出藥物使用總頻次數(shù)達(dá)1416次，涉及中藥共194味。對(duì)使用常用藥物（頻數(shù)前30位者）進(jìn)行頻數(shù)、藥性、藥味、歸經(jīng)整理，見(jiàn)表1。其中使用頻數(shù)排名前10者依次分別為鱉甲、皂角刺、薏苡仁、浙貝母、黃芩、黃芪、葶藶子、夏枯草、牡蠣、僵蠶。

表1 常用藥物頻數(shù)、藥性、藥味、歸經(jīng)情況

2 常用藥物功效歸類(lèi)

將常用藥物（頻數(shù)前30位者）進(jìn)行功效歸類(lèi)，繪制藥物與功效之間的網(wǎng)絡(luò)連接圖，見(jiàn)圖1。

圖1 常用藥物功效歸類(lèi)網(wǎng)絡(luò)連接

3 常用藥物的Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

納入頻數(shù)前30位常用藥物，設(shè)置最小支持度為15%，最低置信度為90%，進(jìn)行Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，見(jiàn)表2。繪制常用藥物的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)連接關(guān)系圖，見(jiàn)圖2。

圖2 常用藥物的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)連接關(guān)系

表2 常用藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

4 聚類(lèi)分析

將常用藥物（頻數(shù)前30位者）進(jìn)行聚類(lèi)分析，可得到5組聚類(lèi)組：Ⅰ：海藻、昆布、瓜蔞皮、南沙參、五味子、甘草、桔梗、知母、柴胡、白術(shù)、茯苓、太子參、黃芪、姜半夏、山慈菇；Ⅱ：僵蠶、蟬蛻、金沸草、麻黃、赤芍、葶藶子、桃仁、黃芩；Ⅲ：鱉甲、皂角刺；Ⅳ：夏枯草、玄參、牡蠣、浙貝母；Ⅴ：薏苡仁。見(jiàn)圖3。

圖3 聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖

討 論

肺結(jié)節(jié)并非一個(gè)獨(dú)立疾病，而是一種影像學(xué)上的概念，其病因包括良惡性腫瘤、炎性、血管性等[6-7]。中醫(yī)古代典籍中并無(wú)“肺結(jié)節(jié)”病名的記載[8]，現(xiàn)代藥”“補(bǔ)虛藥”“利水滲濕藥”“清熱藥”四大類(lèi)。使用頻數(shù)排名前5者為鱉甲、皂角刺、薏苡仁、浙貝母、黃芩，其中鱉甲味咸性微寒，咸主軟堅(jiān)散結(jié)，為肺積者用藥之佳品，且起滋陰之效，標(biāo)本兼顧；皂角刺辛溫，功能“治癰腫”，《藥鑒》云：“且能通氣導(dǎo)痰，又敷腫即除”，其他學(xué)者[13-14]在臨床治療肺結(jié)節(jié)時(shí)也多使用皂角刺以求其化痰散結(jié)之功；薏苡仁可利水滲濕、健脾、散結(jié)。本研究納入患者多為江淮地區(qū)及其附近人士，地處潮濕之地，易生痰濕，濕氣困脾，脾失健運(yùn)，母病及子，終致肺脾同病，而薏苡仁甘淡滲濕，兼能健脾，又入肺經(jīng)清熱排膿，用于肺結(jié)節(jié)常取得良好效果?！疤禑崽N(yùn)肺”為本病的重要病機(jī)，浙貝母清熱散結(jié)、化痰止咳，用于就診時(shí)伴有咳嗽咳痰癥狀的患者效用尤佳。本病具有痰飲水濕之邪久郁化熱或陰虛內(nèi)熱的病理特點(diǎn)，而黃芩主入肺經(jīng)善清肺熱，且相關(guān)研究[15-16]也證實(shí)黃芩具有抗炎、抗腫瘤、增強(qiáng)免疫作用。胡國(guó)俊教授認(rèn)為本病病理因素已超越“濕”而成為“痰”，故其治療應(yīng)以“化痰散結(jié)”為主要手段；同時(shí)針對(duì)肺結(jié)節(jié)以虛、以濕為初起病理因素，提出“利水滲濕、補(bǔ)脾益肺、清熱養(yǎng)陰”在治療中的必要性，其基本病機(jī)總屬于“虛實(shí)夾雜”。

數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)目前已廣泛應(yīng)用于中醫(yī)藥領(lǐng)域經(jīng)驗(yàn)傳承，關(guān)聯(lián)規(guī)則是從數(shù)據(jù)庫(kù)海量信息中發(fā)現(xiàn)項(xiàng)集之間有義關(guān)聯(lián)的數(shù)據(jù)挖掘方法[17]。本研究通過(guò)Apriori關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，置信度達(dá)100%的藥物組合有4組：“海藻-昆布”“皂角刺-玄參-鱉甲”“鱉甲-醫(yī)家通過(guò)對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的整理，將肺結(jié)節(jié)稱(chēng)之為“肺積”“息賁”等，如《雜病源流犀燭·積聚癥瘕痃癖源流》曰：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰為食為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊”[9]。《外科證治全書(shū)》載：“息賁，肺之積也，氣逆背痛，因肺虛痰熱壅結(jié)所致”。根據(jù)部分病人前來(lái)就診時(shí)的相關(guān)癥狀，又可將此病歸屬咳嗽、喘病等范疇[10，11]。

《諸病源候論》云：“留滯不去，乃成積聚”，肺結(jié)節(jié)的形成是一個(gè)較為緩慢的過(guò)程[12]。胡國(guó)俊教授參照陳無(wú)擇三因分類(lèi)法，將肺結(jié)節(jié)的病因分為：外所因，多為六淫之邪；內(nèi)所因，多為七情內(nèi)傷；不內(nèi)外因，以飲食、過(guò)勞或煙霧類(lèi)有形之邪為主。根據(jù)多年臨床觀察，胡國(guó)俊教授指出其發(fā)病主要有以下幾點(diǎn)：①煙草、粉塵、廚房油煙在發(fā)病中占據(jù)重要地位，因肺為嬌臟，接收自然界之氣，混雜有形之邪最易傷肺，久則肺虛；②江淮一帶地區(qū)氣候多濕，脾所不能受也，濕氣困脾，易致脾虛，且濕郁久則易化熱；③現(xiàn)代人勞累、熬夜等不良的生活習(xí)慣，最易耗傷陰液，陰虛則火旺。肺虛、脾虛、陰虛、濕熱等多種病因交雜，發(fā)為肺積。并提出本病發(fā)生的初期以虛為主，各種原因?qū)е碌姆纹?、陰液受損，使得津氣化生不足，則見(jiàn)“氣陰兩虛”；津液輸布不暢，痰飲水濕由此內(nèi)生，則“氣虛痰飲水濕膠結(jié)”；痰飲水濕之邪阻礙了氣機(jī)的通暢，則“痰凝氣滯”；氣血同行于脈中，氣推動(dòng)血液運(yùn)行，氣機(jī)不利則血液運(yùn)行不暢，久而為瘀，則“痰瘀互結(jié)”；痰濕、血瘀久則化熱，可見(jiàn)“痰熱蘊(yùn)肺”或“痰熱瘀膠結(jié)”。

本研究通過(guò)對(duì)胡國(guó)俊教授治療肺結(jié)節(jié)患者處方用藥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胡國(guó)俊教授用藥多為“化痰散結(jié)南沙參-皂角刺”“鱉甲-黃芩-皂角刺”。海藻、昆布皆為海生之品，功效相似，皆味咸性寒，咸主軟堅(jiān)散結(jié)，寒能清熱，且兼利水之功，合用則效力更強(qiáng)；皂角刺辛散，《本草從新》載：“其鋒銳直達(dá)病所，潰散癰疽”，為散結(jié)佳品，但其性溫，恐其耗傷津液，故常配伍鱉甲等清熱養(yǎng)陰之藥，且鱉甲為血肉有情之品，能起草藥所不能達(dá)之效；玄參集清熱、滋陰、散結(jié)于一體；南沙參滋陰清肺，又可顧護(hù)胃氣；黃芩清熱，主入肺經(jīng)，兼可燥濕；皂角刺、鱉甲聯(lián)合玄參、浙貝母、黃芩合用既能加強(qiáng)散結(jié)之效，又能增清熱滋陰之功?！包S芪-白術(shù)”藥對(duì)組合，功專(zhuān)補(bǔ)益，一入肺脾，一走脾胃，合用后補(bǔ)肺脾氣之功較單用更強(qiáng)，適用于肺結(jié)節(jié)以本虛為主者。余藥物關(guān)聯(lián)組合皆為“散結(jié)、利濕、清熱”之常用配伍。

進(jìn)一步通過(guò)聚類(lèi)分析得出5組聚類(lèi)組，其中Ⅰ組為海藻、昆布、瓜蔞皮、南沙參、五味子、甘草、桔梗、知母、柴胡、白術(shù)、茯苓、太子參、黃芪、姜半夏、山慈菇，功主補(bǔ)脾益肺、化痰散結(jié)，飲食入胃，游溢精氣，輸脾歸肺，脾為水液運(yùn)化之樞紐，且五行屬土為制水之臟，補(bǔ)脾則津液輸布有常，痰飲水濕自消，且肺結(jié)節(jié)病位在肺，脾土肺金，為肺之母臟，一則補(bǔ)肺，二則以其母養(yǎng)子之臟，則肺脾功能得復(fù)，本組藥物集“補(bǔ)虛”與“攻邪”于一體，適用于虛實(shí)偏向不顯者；Ⅱ組為僵蠶、蟬蛻、金沸草、麻黃、赤芍、葶藶子、桃仁、黃芩，胡國(guó)俊教授在臨床上注重蟲(chóng)類(lèi)藥的運(yùn)用，其中僵蠶、蟬蛻為風(fēng)邪戀肺者常用組合，有“宣肺祛風(fēng)、緩急之痙、化痰散結(jié)”之效，金沸草除降氣、消痰、行水功效外，胡國(guó)俊教授更言其集宣肅于一體，與“發(fā)散第一藥物”之麻黃相配則增強(qiáng)解表之功，又存降氣之力，宣降同用，為治肺之要，赤芍、葶藶子、桃仁、黃芩則為臨床常用清熱化痰之藥，此組藥物常用于肺結(jié)節(jié)患者以受邪后出現(xiàn)咳嗽黃痰為主要表現(xiàn)的常用治療藥物組合；Ⅲ組鱉甲、皂角刺散結(jié)、養(yǎng)陰，且一溫一寒，合用使藥性平和，無(wú)寒熱偏頗；Ⅳ組夏枯草、玄參、牡蠣、浙貝母清熱化痰散結(jié)；Ⅴ組薏苡仁健脾、利水、散結(jié)，性味平和，藥食兩用，正如《本草備要》中描述“甘則益胃，土可勝水，淡能滲濕”“薏苡去濕要藥，因寒因熱，皆可用也”[18]，現(xiàn)代藥理學(xué)研究[19-20]也表明，薏苡仁具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)代謝、調(diào)節(jié)免疫等相關(guān)作用。

通過(guò)對(duì)胡國(guó)俊教授治療肺結(jié)節(jié)的處方用藥規(guī)律分析，發(fā)現(xiàn)胡國(guó)俊教授以“化痰散結(jié)、利水滲濕、補(bǔ)益肺脾、清熱養(yǎng)陰”為主要治療法則，用藥上以鱉甲、皂角刺、薏苡仁、浙貝母、黃芩等為常用選擇；善使用對(duì)藥或角藥如“海藻-昆布”“皂角刺-玄參-鱉甲”“鱉甲-南沙參-皂角刺”“鱉甲-黃芩-皂角刺”“黃芪-白術(shù)”等以求達(dá)到最佳療效；針對(duì)患者就診時(shí)是否有具體明顯臨床癥狀，決定加入相關(guān)宣肺解表之藥，或以其“虛實(shí)夾雜”之病機(jī)擬定攻邪與補(bǔ)虛并存之方。借助數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，本研究為中醫(yī)治療肺結(jié)節(jié)提供了新的參考，但臨床用藥仍應(yīng)根據(jù)具體情況靈活選擇。