孫華陽 劉文穎 孫 剛

全球范圍內(nèi)，乳腺癌(breast cancer)為最多見的女性患者惡性實體腫瘤疾病之一，發(fā)病率居于女性惡性腫瘤之首，晚期治療困難，易復發(fā)轉(zhuǎn)移[1-2]。大多數(shù)乳腺癌患者的分子表型為雌激素受體(estrogen receptor,ER)陽性，因此阻斷雌激素作用通路的內(nèi)分泌治療可以作為晚期乳腺癌的一線治療，氟維司群作為雌激素拮抗劑，可通過阻斷并降解雌激素受體起作用[3]。孕激素受體(progesterone receptor,PR)是乳腺癌雌激素受體信號途徑中的重要分子，雌激素受體可調(diào)控孕激素蛋白合成，孕激素受體表達狀態(tài)可影響雌激素功能[4]，且孕激素受體狀態(tài)可影響患者預后[5]。雌激素受體陽性合并孕激素受體陰性的免疫表型是乳腺癌中的一個獨特分類，盡管是同樣是雌激素受體陽性，但其特征是具有更高的侵襲性行為及他莫昔芬藥物抵抗，這一分類被歸為Luminal B型腫瘤，具有更高的基因組不穩(wěn)定性和增殖率[6]。通過總結(jié)前期的幾項實驗發(fā)現(xiàn)(PALOMA、MONALEESA和MONARCH)，多種藥物聯(lián)合氟維司群(作為二線治療)在先前內(nèi)分泌治療期間發(fā)生進展的雌激素受體陽性乳腺癌患者中顯示了有臨床意義的療效以及良好的耐受性[7-9]。盡管多項研究表明氟維司群的應用使部分乳腺癌患者受益[5]，但孕激素受體的表達狀態(tài)對氟維司群治療雌激素受體陽性的晚期乳腺癌患者無進展生存(PFS)的影響尚不明確,本研究欲探究孕激素受體表達狀態(tài)對氟維司群治療雌激素受體陽性的晚期乳腺癌患者臨床病例參數(shù)、療效、無進展生存率、不良反應發(fā)生率的影響，具體信息如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集了2017年4月至2020年4月就診于新疆醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院的雌激素受體陽性并接受氟維司群500 mg治療的晚期乳腺癌患者100例。每位患者均對本研究知情同意并簽署知情同意書，收集患者臨床資料并完成隨訪。將孕激素受體免疫表型為陰性的患者納入觀察組(50 例)，孕激素受體免疫表型為陽性的患者納入對照組(50例)。觀察組患者年齡37～80歲，平均(56.54)歲；其中浸潤性導管癌29例，浸潤性小葉癌6例，其他類型腫瘤15例；病變部位：左側(cè)27例，右側(cè)23例。對照組患者年齡31～74歲，平均(51.38)歲；其中浸潤性導管癌33例， 浸潤性小葉癌5例，其他類型腫瘤12例；左側(cè)26例，右側(cè)24例。兩組患者年齡、疾病類型、病變部位等臨床資料間不具有統(tǒng)計學意義，研究具有可比性(表1)。

表1 觀察組與對照組基線數(shù)據(jù)比較/例

1.2 入選標準

納入標準：①經(jīng)病理檢查確診為雌激素受體免疫表型為陽性的晚期乳腺癌患者；②接受氟維司群治療(500 mg)且配合度理想；③自愿參與研究并簽署知情同意書；④臨床資料完整且配合接受隨訪者。排除標準：①對本研究中應用的藥物過敏的患者；②同時伴有其他部位原發(fā)惡性腫瘤的患者；③肝腎功能嚴重不全的患者者；④同時伴有其他非腫瘤性嚴重疾病的患者；⑤隨訪資料不全的患者。

1.3 方法

所有患者均予以氟維司群內(nèi)分泌治療(兩組中患者應用藥物為同一廠家相同劑量500 mg)。以開始應用氟維司群治療為起始點進行術(shù)后電話隨訪調(diào)查，隨訪時間以患者死亡時間或失訪者最后一次隨訪時間為準，截止時間為2021年4月1日， 隨訪率為100%，隨訪時間為1～48個月，中位隨訪時間為19個月。

1.4 評價指標

回顧性分析兩組患者的臨床病理資料；比較觀察組及對照組治療效果：參照實體瘤療效評價標準[10]評估觀察組及對照組患者臨床治療效果，完全緩解(CR)：病灶完全消失且無新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：病灶最大直徑之和縮減大于百分之三十，且維持4周以上；穩(wěn)定(SD)：病灶最大直徑之和縮減小于百分之三十，或增加小于百分之二十；進展(PD)：病灶最大直徑之和增加大于百分之二十或新病灶出現(xiàn)(不包括原病灶分裂)?？陀^有效率(ORR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%[11]。隨訪1年比較兩組患者無進展生存期(progression free survival,PFS)：即開始應用氟維司群治療至疾病進展或死亡的日期。不良反應比較兩組患者應用氟維司群治療期間不良反應的發(fā)生情況(惡心、嘔吐、腹瀉、厭食等)。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 病理特征

兩組患者發(fā)病年齡Ki-67、遠處轉(zhuǎn)移等臨床病理特征比較，差異無統(tǒng)計學意義，P>0.05，見表 2。

表2 兩組患者臨床病理特征比較(例，%)

2.2 臨床療效

觀察組患者ORR(客觀有效率)、CBR(臨床獲益率)較對照組略低，觀察組PD(進展)高于對照組，具有統(tǒng)計學差異(P=0.043<0.05，表 3)。這一統(tǒng)計結(jié)果直接表明，PR陰性的乳腺癌患者應用氟維司群治療有效率及獲益率較PR陽性組低，進展率卻明顯增高。

表3 兩組患者臨床療效比較/例

2.3 PFS

觀察組患者PFS為(21.36)個月，對照組患者PFS為(22.82)個月，觀察組患者PFS較對照組患者短，差異顯著(圖1)。結(jié)果表明，在應用氟維司群治療的患者中PR陰性組生存期較PR陽性組明顯縮短。

圖1 兩組PFS比較

2.4 不良反應

兩組不良反應發(fā)生率對比，差異不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。這一統(tǒng)計結(jié)果可能與樣本量小發(fā)生率低有關(guān)，但數(shù)值上觀察組不良反應的總發(fā)生率高于對照組。在應用氟維司群治療過程中，這一結(jié)果一定程度顯示出PR陰性患者發(fā)生不良反應的幾率略高于PR陽性的患者。

表4 兩組不良反應對比(例，%)

3 討論

乳腺癌是女性發(fā)病率較高的惡性腫瘤，不同分子表型乳腺癌患者有著不同的預后與治療方案。激素受體陽性(HR+)晚期乳腺癌是乳腺癌患者中的重要部分[12]，嚴重地威脅患者生命。大多數(shù)腫瘤學家認為，ER陽性腫瘤是最好分類，針對阻斷、降低ER 表達不斷努力；人表皮生長因子受體(Her-2)陽性的腫瘤可以通過 HER-2 阻斷療法進行抑制其惡性潛能及管理其表達；而三陰性乳腺癌是最差的類別，目前沒有可以輕松阻斷的靶標。鮮為人知的是，在雌激素受體陽性腫瘤中的雌激素受體陽性孕激素受體陰性亞型，其結(jié)局與三陰性乳腺癌一樣差或更差[6]。內(nèi)分泌是HR+晚期乳腺癌的主要治療選擇[13]，在以往的治療中常應用芳香化酶抑制劑，但研究表明該藥物存在耐藥及藥物抵抗作用，不良反應多效果欠佳[14]。

氟維司群是新型雌激素受體拮抗劑[15]，可與雌激素競爭性結(jié)合雌激素受體，有助于阻斷轉(zhuǎn)錄激活區(qū)與配體結(jié)合，為雌激素受體的完全阻斷劑[16]。在作為一線治療藥物時，對于既往未接受他莫昔芬或內(nèi)分泌治療且無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者，氟維司群在治療ER陽性乳腺癌方面有明確的療效，不良反應可耐受，其mPFS(中位無進展生存時間)明顯延長[17]。氟維司群的作用機制有別于芳香化酶抑制劑，2017年乳腺癌CSCO治療指南中明確指出，對于未經(jīng)內(nèi)分泌治療及他莫昔芬治療失敗的絕經(jīng)后乳腺癌晚期患者氟維司群可以作為選擇性策略藥物，亦可作為芳香化酶抑制劑治療失敗的雌激素受體陽性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者的基本策略藥物[18]。早在2011年我國已批準氟維司群用于內(nèi)分泌治療后疾病進展的絕經(jīng)后ER陽性的晚期乳腺癌患者的治療，且其治療效果得到廣泛認可。各項研究表明，500 mg氟維司群應用于晚期乳腺癌時，其臨床獲益率顯著高于250 mg氟維司群及其他芳香化酶抑制劑，且不良反應的發(fā)生率未見增加[16-19]，因此我們的研究納入了應用500 mg氟維司群進行治療的晚期乳腺癌患者。

雌激素受體與孕激素受體水平是評估預后,選擇治療方法的重要指標。孕激素受體屬于甾醇激素受體家族，孕激素與孕激素受體結(jié)合后，可改變孕激素受體形成異質(zhì)二聚體，增強受體磷酸化，結(jié)合激素反應元素，可目標基因啟動因子相互作用，完成轉(zhuǎn)錄與蛋白質(zhì)合成[4]。多項研究表明在雌激素受體陽性腫瘤中的雌激素受體陽性孕激素受體陰性亞型往往表現(xiàn)出比孕激素受體陽性更差的預后和更強的侵襲性[20]。St.Gallen共識中也強調(diào)PR在乳腺癌分類Luminal B型中起重要作用[21]。

本研究中發(fā)現(xiàn)，在應用氟維司群治療的ER陽性晚期乳腺癌患者中，PR陰性組患者的無進展生存明顯差于PR陽性組(P=0.037)，PR缺失對應用氟維司群治療的ER陽性乳腺癌患者不良預后具有一定預測作用。這提示我們，需要對應用氟維司群治療的PR缺失的ER陽性晚期乳腺癌患者需要進行更積極的治療，同時一定程度的預測了PR陰性患者的不良預后。有研究表明，在ER陽性患者中，當PR表達缺失時，ER的免疫組化結(jié)果顯示陽性也很可能是無效性表達，并不參與乳腺癌的發(fā)生過程[6]。Creighton等通過檢測ER和PRmRNA的表達，證明當PR不表達或低表達時，患者將不能從他莫昔芬等選擇性ER調(diào)節(jié)劑治療中獲益[22]。更有文獻提出，PR缺失是接受化療的重要指征，這類患者對化療的敏感性遠高于PR陽性的患者[23]。本研究中，PR陰性組出現(xiàn)不良反應的概率較PR陽性組間略高，但并未出現(xiàn)顯著統(tǒng)計學差異，這可能與入組患者中不良反應的發(fā)生率較低有關(guān)，也可能與隨訪時間有限有關(guān)。在一定程度上提示了醫(yī)生在患者應用氟維司群治療時根據(jù)不同的孕激素受體表達情況，關(guān)注不同患者的不良反應發(fā)生率。

綜上所述，PR表達缺失是提示應用氟維司群治療的ER陽性晚期乳腺癌患者預后不良的獨立因素,且PR表達缺失使得藥物應用發(fā)生不良反應概率略增加。但由于本研究采取回顧性分析的形式，不可避免地存在一定的選擇偏倚，且由于樣本量有限，無法再進行細化或多重分層分析，限制了更加深入的探討。因此，需要更大樣本量、前瞻性的研究進一步驗證本研究的結(jié)論。