潘曉濤 李 雅 楊 興

肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是第二最常見的原發(fā)性肝癌(primary liver cancer,PLC)，占所有原發(fā)性肝癌的10%～20%，僅次于肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)[1-2]。ICC的發(fā)病率在過去40年中增加了128%?？偘l(fā)病率為每 100,000 名成人 中0.95 例[3-6]。

目前，完全手術(shù)切除(complete surgical resection)是ICC治愈的基石[7-9]。但是，大部分ICC患者確診時(shí)已處于局部晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，因此無法手術(shù)，5年生存率大大降低[10],僅為 2%～15%[11]。 肝臟是 ICC 轉(zhuǎn)移最常見的部位，而最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位是肺、骨和腦[12-13]。當(dāng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，往往提示預(yù)后不良。因此，發(fā)現(xiàn)ICC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素對于ICC的治療就顯得至關(guān)重要。目前，國內(nèi)外對于ICC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素及預(yù)后分析研究甚少，因此，本研究擬基于SEER數(shù)據(jù)庫對ICC患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素及預(yù)后進(jìn)行分析，從而為ICC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移患者的盡早診斷及治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納排標(biāo)準(zhǔn)

本研究從美國SEER數(shù)據(jù)庫提取了2010年至2015年間的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者的臨床及隨訪資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①需有病理檢查證明為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌的患者，從而保證診斷的正確性;②年齡≥ 18歲的成年患者；③臨床、病理及隨訪信息完善者；④遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有且只有肺部轉(zhuǎn)移；

排除標(biāo)準(zhǔn)：①多原發(fā)瘤患者；②臨床、病理及隨訪信息不完善者；③除肺部外，還伴有其它部位的轉(zhuǎn)移。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)提取 提取患者年齡(age)、性別(sex)、種族(race)、婚姻狀態(tài)(marital status)、腫瘤分化程度(grade)、腫瘤分期(AJCC)、淋巴結(jié)狀態(tài)(lymph node status)、治療情況：如原發(fā)部位有無手術(shù)(surgery)或微創(chuàng)操作(invasive operation)、放療(radiotherapy)、化療(chemotherapy)等資料。

1.2.2 患者分組 依據(jù)ICC患者是否發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，將患者分為肺轉(zhuǎn)移組(lung metastasis)和未肺轉(zhuǎn)移組(without lung metastasis)。本研究中所有納入的ICC患者的治療方案：如是否行手術(shù)治療或行微創(chuàng)治療(本研究的微創(chuàng)治療主要指經(jīng)肝動脈化療栓塞)、是否行放療或化療，均按照當(dāng)時(shí)的指南制定。

1.2.3 隨訪信息 包括了患者的生存狀態(tài)及生存時(shí)間。整體生存(overall survival，0S)定義為手術(shù)后至因任何原因死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究應(yīng)用SPSS 23.0 (IBM Corp,Armonk,NY)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。分類資料用頻數(shù)及百分比描述，采用卡方檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。等級資料用頻數(shù)及百分比描述，采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)進(jìn)行比較。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并用Log-Rank檢驗(yàn)比較各組生存曲線間的差異。使用Logistic回歸進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析。使用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行預(yù)后分析。檢驗(yàn)取雙側(cè)，P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

本研究共納入1125例ICC患者：其中，肺轉(zhuǎn)移組患者111例(9.9%)，無肺轉(zhuǎn)移組患者1014例(90.1%)。肺轉(zhuǎn)移組患者男性更多(66.7% vs 51.4%，P=0.002)，分化程度更低(P=0.023)，T分期更高(P=0.005)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性率更高(54.1% vs 29.8%，P<0.001),接受手術(shù)或者微創(chuàng)治療的比例更低(5.4% vs 42.8%，P<0.001),化療的比例更高(69.4% vs 56.6%,P=0.010)，而兩組患者在年齡(P=0.210)，種族(P=0.122)，婚姻狀況(P=0.372)，放療(P=0.204)方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

2.2 ICC患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析

如表2所示，在單因素分析中，女性(OR:0.528,95%CI:0.349～0.799,P=0.002)，T分期Ⅱ期(OR:2.097,95%CI:1.225～3.588,P=0.007)，T分期Ⅲ期(OR:3.023,95%CI:1.637～5.583,P<0.001)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性(OR:2.774,95%CI:1.865～4.125,P<0.001)，手術(shù)或者微創(chuàng)操作(OR:0.076,95%CI:0.033～0.175,P<0.001)，化療(OR:1.736,95%CI:1.138～2.648,P=0.010)等有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而年齡、種族、婚姻狀況、腫瘤分化程度、放療則不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均大于0.05)。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量再次納入Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明：女性(OR:0.539,95%CI:0.350～0.831,P=0.005)，手術(shù)或微創(chuàng)操作(OR:0.086,95%CI:0.037～0.199,P<0.001)是ICC患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素；而T分期Ⅲ期(OR:2.466,95%CI:1.293～4.703,P=0.006)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性(OR:2.192,95%CI:1.440～3.339,P<0.001)是ICC患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素；化療(OR:1.372,95%CI:0.877～2.145,P=0.166)不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

表2 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的單因素及多因素分析

圖1 ICC患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的多因素分析森林圖

2.3 ICC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移患者整體生存的單因素及多因素分析

如表3所示：在單因素分析中，≥65歲(HR:0.789,95%CI:0.163～3.824,P=0.769)，女性(HR:0.234,95%CI:0.049～1.111,P=0.068)，其它種族(HR:1.096,95%CI:0.287～4.186,P=0.893)，結(jié)婚(HR:0.853,95%CI:0.223～3.258,P=0.816)，T分期Ⅱ期(HR:2.163,95%CI:0.338～13.850,P=0.416)，T分期Ⅲ期(HR:0.575,95%CI:0.090～3.662,P=0.558)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性(HR:1.354,95%CI:0.391～4.687,P=0.632)(圖2a)，微創(chuàng)操作(HR:1.029,95%CI:0.213～4.963,P=0.972)(圖2b)，放療(HR:0.692,95%CI:0.086～5.572,P=0.730)(圖2c)，化療(HR:0.451,95%CI:0.091～2.232,P=0.329)(圖2d)均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；將所有變量再次納入COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果表明：化療(HR:0.005,95%CI:0.001～0.262,P=0.009)是ICC肺轉(zhuǎn)移患者整體生存的保護(hù)因素，而年齡、性別、種族、婚姻狀態(tài)、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、微創(chuàng)操作、放療等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均大于0.05)。

圖2 ICC肺轉(zhuǎn)移患者整體生存分析的生存曲線

表3 肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移患者整體生存的單因素及多因素分析

3 討論

在美國，肝細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為6.28%[14]，在本研究中，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為9.9%，ICC發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的比例可能略高于HCC。

ICC患者肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果表明，男性更容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，這與之前在其它腫瘤中的研究一致，可能與男女體內(nèi)激素水平不同有關(guān)[15-16]。 手術(shù)或微創(chuàng)操作是ICC患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素，而既往的研究表明R0切除且切緣≥1 cm不僅僅可以延長OS，還可以有效延長無瘤生存[17]。 經(jīng)肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)和手術(shù)在治療肝癌患者時(shí)，對于改善整體生存和復(fù)發(fā)率方面可能具有相似的效果[18]。 因此，對于滿足手術(shù)適應(yīng)癥及根據(jù)指南能從TACE治療獲益的病例要盡可能行手術(shù)或TACE。TⅢ 是ICC患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，Meng和Yan的研究結(jié)果表明，腫瘤直徑越大、數(shù)量越多，轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越高[19-20],這與本研究結(jié)果基本一致，本研究結(jié)果中整個(gè)T分期危險(xiǎn)度并非逐級遞增，這可能與樣本量較少有關(guān)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性是ICC患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，既往的研究也表明，肝細(xì)胞癌伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移增加了肺轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[14]。Kodali等的綜述結(jié)果表明化療對于預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的結(jié)果好壞參半[17]，而本研究結(jié)果表明，化療對于預(yù)防ICC患者肺轉(zhuǎn)移無顯著作用。綜上所述，ICC肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)人群為女性，未行手術(shù)或TACE，高的T分期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的患者，這類患者即使在初次確診ICC時(shí)不伴有肺轉(zhuǎn)移，也應(yīng)密切關(guān)注，必要時(shí)行胸部高分辨CT或者全身的PET-CT。Haosheng等也是應(yīng)用了數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)對ICC患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析[21]。與本研究的研究結(jié)果都表明男性ICC患者更容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，但是其他它的危險(xiǎn)因素則不盡相同。我們認(rèn)為該文章在數(shù)據(jù)分析時(shí)，關(guān)于變量的納入設(shè)計(jì)不夠合理。首先，腫瘤的尺寸屬于T分期的一部分，在該文章中將腫瘤尺寸及T分期同時(shí)納入，存在明顯的共線性問題；其次，ICC的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移及肺轉(zhuǎn)移途徑主要都為血液，發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者說明腫瘤已經(jīng)通過血液進(jìn)行了播散，因此將肝內(nèi)轉(zhuǎn)移也作為一個(gè)變量，自然OR值就極高，而低估了其它變量所占權(quán)重。

目前，對于晚期轉(zhuǎn)移性的肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌患者可以采用放療、化療、TACE等姑息性治療[22-23]。 放療聯(lián)合化療，均較單純化療或放療更能緩解癥狀及延長整體生存[24-26]。

本研究對ICC合并肺轉(zhuǎn)移患者預(yù)后分析結(jié)果表明，化療是ICC合并肺轉(zhuǎn)移患者整體生存的保護(hù)因素，而年齡、性別、種族、婚姻狀態(tài)、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、微創(chuàng)操作、放療等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)AJCC分期，ICC伴有肺轉(zhuǎn)移已是最晚期，因此年齡、性別、種族、婚姻狀態(tài)、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移整體生存的影響并不顯著，這與之前類似的研究結(jié)果一致[14],也符合臨床經(jīng)驗(yàn)，本研究中根據(jù)指南接受TACE及放療的病例數(shù)較少，因此分析結(jié)果中微創(chuàng)操作及放療對于改善ICC合并肺轉(zhuǎn)移患者的整體生存并不顯著，而化療則能延長整體生存，轉(zhuǎn)移性ICC患者最主要的治療方法，這與Miura等[27]的研究結(jié)果一致。