趙秘密，劉婷婷，萬(wàn)俊鋒

(遂寧市中心醫(yī)院：1.皮膚科；2.骨科，四川 遂寧 629000)

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤既往被稱為致死性中線肉芽腫、血管中心性T細(xì)胞淋巴瘤、多形性網(wǎng)織細(xì)胞增生癥、中線惡性網(wǎng)織細(xì)胞增生癥等。由于此病在鼻腔/鼻咽部的典型臨床表現(xiàn)，世界衛(wèi)生組織淋巴造血組織將其更名為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)[1]。此病是一種侵襲性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，男性好發(fā)，惡性程度高，通常認(rèn)為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)發(fā)病與EB病毒感染相關(guān)，易合并嗜血細(xì)胞綜合征(HPS)，預(yù)后極差。本院收治結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)復(fù)發(fā)、累及皮膚合并繼發(fā)性HPS患者1例，分析了其診治過(guò)程以探究該病的臨床及病理等表現(xiàn)，旨在減少誤、漏診，讓患者及時(shí)得到救治，以提高患者的生存率和生活質(zhì)量。

1 臨床資料

患者，女，47歲。右下肢水腫6個(gè)月，紅斑、結(jié)節(jié)伴痛3個(gè)月，加重10余天于2021年2月18日到本院就診。就診前6個(gè)月患者出現(xiàn)右下肢水腫，3個(gè)月前右下肢出現(xiàn)數(shù)個(gè)甲蓋至硬幣大小紅斑、結(jié)節(jié)，自覺(jué)疼痛，院外予以外用藥后無(wú)緩解，10余天前右下肢紅斑、結(jié)節(jié)逐漸擴(kuò)大，部分破潰形成潰瘍面伴膿性分泌物，疼痛加重，右下肢水腫較前加重，伴發(fā)熱，最高體溫40 ℃。既往史：1年前因鼻塞、面部腫脹進(jìn)行鼻腔新生物組織病理檢查及免疫組織化學(xué)等檢查診斷為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)，先后給予5次左旋門(mén)冬酰胺酶、長(zhǎng)春新堿聯(lián)合潑尼松方案化療，27次局部放療，半年前未再繼續(xù)治療，1個(gè)月前出現(xiàn)鼻腔出血；自身免疫性甲狀腺炎2個(gè)月。入院體格檢查：體型瘦小，貧血貌，雙側(cè)頸部及雙側(cè)腹股溝可捫及數(shù)枚黃豆大小淋巴結(jié)，心、肺、腹未見(jiàn)明顯異常。皮膚科檢查：右下肢凹陷性水腫，其上可見(jiàn)散在分布數(shù)個(gè)大小不等的浸潤(rùn)性紅斑、皮下結(jié)節(jié)，境界不清，部分紅斑、結(jié)節(jié)表面破潰后形成潰瘍，其上可見(jiàn)黃白色滲液、鱗屑及黑褐色痂，潰瘍周?chē)つw紅腫，皮損觸之質(zhì)硬，皮溫稍高，壓痛。見(jiàn)圖1A、B。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)檢查白細(xì)胞1.6×109L-1，血紅蛋白77 g/L，血小板計(jì)數(shù)89×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比73.5%。尿常規(guī)檢查隱血(++)。肝功能檢查谷丙轉(zhuǎn)氨酶48 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶129 U/L，清蛋白25.4 g/L。乳酸脫氫酶774 U/L，鐵蛋白2 581 ng/mL，纖維蛋白原1.1 g/L，降鈣素原2.63 ng/mL?？扇苄訡D25(sCD25) 18 154 pg/mL。超敏C反應(yīng)蛋白、腎功能、大便常規(guī)、類風(fēng)濕因子、抗核抗體、梅毒、人類免疫缺陷病毒抗原及抗體、乙型肝炎表面抗原、丙型肝炎、血培養(yǎng)均未見(jiàn)明顯異常。分泌物細(xì)菌培養(yǎng)為金黃色葡萄球菌。彩色多普勒超聲檢查提示脾稍大、馬蹄腎、右側(cè)腹股溝軟組織腫脹、雙側(cè)頸部及腹股溝淋巴結(jié)長(zhǎng)大伴部分結(jié)構(gòu)異常(腫瘤可能)、右下肢動(dòng)靜脈血管未見(jiàn)明顯異常，右側(cè)下肢皮下軟組織腫脹。心電圖檢查提示竇性心動(dòng)過(guò)速，心電軸左偏。皮損組織病理檢查顯示表皮基底細(xì)胞液化，真皮淺層小血管旁淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮深層及皮下脂肪組織檢查顯示較多淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)伴壞死，疑為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)。見(jiàn)圖1E～H。免疫組織化學(xué)檢查顯示CD3(+)、CD56(+)、CD30(少數(shù)+)、TIA-1(+)、粒酶B(+)、Ki-67(+，～90%)、EBER(+)。見(jiàn)圖2。頸部平掃、增強(qiáng)CT檢查顯示鼻咽頂后壁稍增厚、強(qiáng)化欠均，左側(cè)咽隱窩變淺鼻咽后壁局部結(jié)節(jié)狀突起，并與軟腭相連，密度欠均勻，增強(qiáng)掃描無(wú)明顯強(qiáng)化，雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)影，大者約0.5 cm。鼻咽部磁共振成像平掃檢查顯示鼻咽左側(cè)壁稍增厚，雙側(cè)頸部、頜下淋巴結(jié)影顯示可能，左側(cè)頜面部軟組織腫脹，皮下脂肪間隙模糊。骨髓涂片檢查顯示增生性骨髓象，骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)到粒細(xì)胞(71.7%)表型示幼粒細(xì)胞增多，未檢測(cè)到原始細(xì)胞比例增高及其他群細(xì)胞抗原表達(dá)異常。骨髓活檢顯示送檢骨髓造血細(xì)胞增生稍低下，未見(jiàn)淋巴瘤累及。診斷為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)復(fù)發(fā)、累及皮膚；繼發(fā)性HPS。確診后給予PD-1抑制劑(第3天，信迪利單抗注射液100 mg靜脈滴注)聯(lián)合P-Gemox(第1天，注射用鹽酸吉西他濱1 g靜脈滴注、注射用奧沙利鉑80 mg靜脈滴注；第2天，培門(mén)冬酶注射液2 500 U肌內(nèi)注射)方案化療。4周后行第2個(gè)療程化療，因第1個(gè)療程化療后粒細(xì)胞缺乏時(shí)間較長(zhǎng)，故調(diào)整為PD-1抑制劑(第3天，替雷利珠單抗注射液200 mg靜脈滴注)聯(lián)合P-Gemox(第1天，注射用鹽酸吉西他濱0.8 g靜脈滴注、注射用奧沙利鉑100 mg靜脈滴注；第2天，培門(mén)冬酶注射液3 750 U肌內(nèi)注射)方案化療，治療后右下肢潰瘍部分愈合，右下肢水腫消退，見(jiàn)圖1C、D。此后患者未遵醫(yī)囑再次返院化療，目前在電話隨訪中。

A.右小腿數(shù)個(gè)浸潤(rùn)性紅斑、皮下結(jié)節(jié)，伴鱗屑及黑褐色痂(治療前)；B.右大腿內(nèi)側(cè)皮膚紅腫，中央一邊界不規(guī)則潰瘍，伴黃白色滲液、鱗屑及黑褐色痂(治療前); C.右小腿見(jiàn)一污穢潰瘍，伴黃白色壞死組織，少許滲血(化療2個(gè)療程后)；D.右大腿潰瘍已愈合，見(jiàn)色素脫失、痂殼及少許鱗屑(化療2個(gè)療程后)；E.真皮深層及脂肪層大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[蘇木精-伊紅(HE) 染色，40×]；F.脂肪層彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及壞死(HE染色，40×)；G.真皮深層彌漫分布大小不一異形淋巴細(xì)胞，胞質(zhì)淡染，核大小不一，可見(jiàn)核分裂象及親表皮現(xiàn)象(HE染色，200×)；H.脂肪層彌漫分布大小不一異形淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞呈“花環(huán)狀”排列(HE染色，200×)。

A.CD3(+)；B.CD56(+)；C.EBER(+)；D.Ki-67(+，～90%)；E.TIA-1(+)；F.粒酶B(+)；G.CD30(少數(shù)+)。

2 討 論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)是一種侵襲性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，在亞洲、拉丁美洲和南美的發(fā)病率高于西方國(guó)家，其中我國(guó)占12.0%～17.1%[2]。此病為NK細(xì)胞來(lái)源的惡性腫瘤，少數(shù)來(lái)源于細(xì)胞毒性T細(xì)胞，好發(fā)于成年男性，男女比例為2∶1～4∶1，中位發(fā)病年齡為46歲[3]。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，進(jìn)展快，病死率高，患者預(yù)后較差[4]。此病常累及鼻腔和鼻咽部，其次為皮膚，可以皮膚損害為首發(fā)癥狀，還可累及消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺及睪丸等多個(gè)系統(tǒng)[5]。皮膚損害可作為首發(fā)癥狀，也可作為繼發(fā)癥狀，但無(wú)論何種類型，皮膚結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)均較少見(jiàn)。鼻部受累多表現(xiàn)為鼻塞、鼻出血，可向臨近組織侵襲，嚴(yán)重者可引起面中線廣泛毀損和潰瘍形成，皮膚受累常表現(xiàn)為浸潤(rùn)性紅斑、斑塊、結(jié)節(jié)等，可伴中心結(jié)痂、潰瘍。此病組織學(xué)特點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞主要浸潤(rùn)真皮深層，甚至累及皮下脂肪層，引起脂膜炎樣改變，可有親表皮現(xiàn)象，瘤細(xì)胞有圍血管浸潤(rùn)和破壞，伴有廣泛的細(xì)胞凋亡和帶狀分布的壞死，瘤細(xì)胞形態(tài)大小不等，核分裂象易見(jiàn)。免疫表型常為CD2(+)，胞質(zhì)CD3(+)，CD56(+)，CD43(+)，CD45R0(+)，TIA-1(+)，粒酶(+)，穿孔素(+)，EBER(+)。大部分瘤細(xì)胞T細(xì)胞受體基因重排為胚系構(gòu)型，偶表現(xiàn)為細(xì)胞毒T細(xì)胞表型。

HPS是單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的良性反應(yīng)性增生的組織細(xì)胞病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性以小兒為主，多與基因突變相關(guān)，繼發(fā)性多發(fā)生于成人，最常見(jiàn)原因?yàn)楦腥?，其次為惡性腫瘤，其中以B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)、脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤最為常見(jiàn)[6]。目前，診斷HPS采用2004年的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：發(fā)熱，脾大，血細(xì)胞減少，高甘油三酯和(或)低纖維蛋白原血癥，骨髓、脾或淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)嗜血現(xiàn)象，鐵蛋白大于或等于500 μg/L，sCD25≥2 400 pg/mL(符合8條標(biāo)準(zhǔn)中其中5條即可診斷)。通常認(rèn)為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)發(fā)病與EB病毒感染相關(guān)，易合并HPS，患者預(yù)后極差。

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)需與結(jié)節(jié)性脂膜炎、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤、蕈樣肉芽腫、Wegener肉芽腫等鑒別診斷。結(jié)節(jié)性脂膜炎好發(fā)于青年女性，以成批發(fā)作的皮下結(jié)節(jié)伴疼痛、發(fā)熱為主要表現(xiàn)，組織病理檢查為脂膜炎。皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤好發(fā)于30～40歲女性，男女比例無(wú)明顯差異，下肢多見(jiàn)，以皮下結(jié)節(jié)和斑塊為主要表現(xiàn)，部分患者有發(fā)熱等全身表現(xiàn)，瘤細(xì)胞侵犯皮下脂肪層，組織病理檢查為葉性脂膜炎樣改變，易見(jiàn)到肉芽腫樣結(jié)構(gòu)，免疫表型為CD3(+)、CD8(+)、CD56(-)、EBER(-)，?？蓹z測(cè)到T細(xì)胞受體基因的單克隆重排。蕈樣肉芽腫為記憶性輔助Ⅰ細(xì)胞來(lái)源的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤，組織學(xué)特點(diǎn)為具有腦回狀胞核的中小淋巴細(xì)胞親表皮浸潤(rùn)、在表皮內(nèi)出現(xiàn)Pautrier微膿腫，病程慢性，可分為紅斑期、斑塊期和腫瘤期，晚期可侵犯淋巴結(jié)及內(nèi)臟。Wegener肉芽腫鼻和鼻竇為首要累及部位，皮膚、下呼吸道和腎臟等多器官常常受累，組織學(xué)特點(diǎn)為中小血管的肉芽腫性壞死性血管炎，血清抗中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體陽(yáng)性。組織病理和免疫組織化學(xué)檢查為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)診斷及與其他疾病鑒別最重要的依據(jù)。

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)的治療應(yīng)根據(jù)疾病嚴(yán)重程度選擇不同的治療方案，主要治療方案包括化療、放療、造血干細(xì)胞移植、生物靶向治療、細(xì)胞免疫治療等。PD-1抑制劑通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)增強(qiáng)抗腫瘤免疫性，已逐漸成為預(yù)后不良的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)患者的新型替代方案[1]。針對(duì)中晚期或復(fù)發(fā)難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)患者需采用單純化療或放療、化療聯(lián)合治療爭(zhēng)取達(dá)到完全緩解。有研究表明，P-Gemox方案對(duì)中晚期或復(fù)發(fā)難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)具有一定療效，可提高患者遠(yuǎn)期生存率[8]。

本例患者就診前1年出現(xiàn)鼻塞、面部腫脹，結(jié)合鼻腔新生物組織病理及免疫組織化學(xué)等檢查診斷為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)，給予放療、化療后好轉(zhuǎn)，但再次復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為鼻腔出血及下肢紅斑、結(jié)節(jié)，依據(jù)病史、皮膚組織病理及免疫組織化學(xué)支持結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)復(fù)發(fā)、累及皮膚的診斷，且結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查達(dá)到HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)，故診斷為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)復(fù)發(fā)、累及皮膚，繼發(fā)性HPS。患者歸類為晚期、復(fù)發(fā)難治性結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)，且合并繼發(fā)性HPS提示病情惡化、預(yù)后差，采用PD-1抑制劑聯(lián)合P-Gemox方案化療治療2個(gè)療程后右下肢皮損及水腫好轉(zhuǎn)，病情得到一定的控制，但由于患者自身原因未堅(jiān)持化療，后期需繼續(xù)隨訪。

總之，以皮膚損害為主要表現(xiàn)的疾病應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)病史及系統(tǒng)檢查，常規(guī)治療無(wú)效者應(yīng)積極完善皮膚組織病理檢查，必要時(shí)多次進(jìn)行組織病理活檢，若有異常則進(jìn)行免疫組織化學(xué)等檢查以發(fā)現(xiàn)潛在的腫瘤，防止誤、漏診。對(duì)于結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)的治療目前國(guó)內(nèi)外無(wú)統(tǒng)一的治療方法，需根據(jù)病情嚴(yán)重程度及患者耐受程度制定個(gè)性化治療方案，但此病進(jìn)展迅速，預(yù)后差，長(zhǎng)期生存率低。近年來(lái)，隨著基因等研究的進(jìn)步，生物靶向及細(xì)胞免疫治療為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)的研究熱點(diǎn)，但相關(guān)藥物的研發(fā)處于探索階段，期待經(jīng)過(guò)大樣本前瞻性研究論證后用于臨床，以提高患者生存率及生活質(zhì)量。