郝梓辰 葉紅 王仲華 劉暢

（1.南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬郴州醫(yī)院心血管內(nèi)科 衡陽(yáng) 421001；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬郴州醫(yī)院內(nèi)分泌科 郴州 423000；3.郴州市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科 郴州 423099）

冠心?。╟oronary heart disease, CHD）是脂質(zhì)代謝紊亂及炎性反應(yīng)共同作用的結(jié)果，非ST段抬高型心肌梗 死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）是其中最危險(xiǎn)的類(lèi)型之一，炎癥細(xì)胞因子在CHD的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后中起著重要作用[1-2]。長(zhǎng)期高血脂導(dǎo)致低密度脂蛋白聚集在內(nèi)皮下，當(dāng)單核細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)皮下后分化為巨噬細(xì)胞，攝取滯留的脂蛋白，轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)載膽固醇的泡沫細(xì)胞。同時(shí)，肥大細(xì)胞、T細(xì)胞等其他炎癥細(xì)胞侵入，共同導(dǎo)致內(nèi)皮炎性反應(yīng)。約52%的成人NSTEMI患者同時(shí)合并有2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM），因?yàn)殚L(zhǎng)期脂質(zhì)毒性可導(dǎo)致游離脂肪酸升高，進(jìn)一步損害線粒體功能，最終使胰島β細(xì)胞分泌障礙。另一方面，長(zhǎng)期高血糖可使炎癥因子活化，加速慢性炎癥的發(fā)展。故此類(lèi)患者行血運(yùn)重建后發(fā)生心血管病事件概率顯著升高[3]。而中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）作為反應(yīng)炎癥程度的指標(biāo)之一，相較單項(xiàng)血細(xì)胞數(shù)值更穩(wěn)定準(zhǔn)確。研究證實(shí)，初發(fā)T2DM 患者的NLR數(shù)值就已較正常人顯著升高[4]。IL-6作為細(xì)胞因子的一種，在臨床中廣泛用于反映機(jī)體炎癥的嚴(yán)重程度和發(fā)展時(shí)期[5]。IL-6通過(guò)參與例如SOCS-3轉(zhuǎn)錄，JAK/STAT途徑及STAT3磷酸化等分子途徑來(lái)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，影響脂肪細(xì)胞與肝臟細(xì)胞參與糖代謝，從而加重機(jī)體胰島素抵抗[6]。當(dāng)患者同時(shí)合并CHD和T2DM時(shí)，全身炎癥標(biāo)志物和相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)都會(huì)升高，這一觀點(diǎn)也得到證實(shí)[7-8]。但目前關(guān)于NLR、IL-6在NSTEMI有無(wú)合并T2DM患者群體中的相關(guān)研究較少，本研究通過(guò)著重研究NLR、IL-6值在這兩類(lèi)患者群體中有無(wú)差異，進(jìn)一步探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 分組

選擇2019年1月1日—2021年5月31日在郴州市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科確診急性NSTEMI并接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的患者215例，其中男性148例，女性67例；整體平均年齡65歲。將他們分為A組96人（NSTEMI合并T2DM）和B組119人（NSTEMI未合并T2DM）。

1.2 診斷與排除標(biāo)準(zhǔn)

1）急性NSTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)歐洲心臟病協(xié)會(huì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）診斷標(biāo)準(zhǔn)；結(jié)合病史、心電圖改變和血清心肌標(biāo)志物水平的動(dòng)態(tài)變化診斷。

2）T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn) “三多一少”等典型糖尿病癥狀；隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L或空腹血糖≥7.0 mmol/L；葡萄糖耐量試驗(yàn)2 h血糖≥11.1 mmol/L。

3）排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重肝腎功能損害；周?chē)苎ㄐ约膊?；血液系統(tǒng)疾患或血細(xì)胞計(jì)數(shù)異常者；急慢性代謝紊亂患者；先天性心臟病或心臟衰竭患者；感染、發(fā)熱等患者；惡性腫瘤或其他急、危重癥患者；妊娠、哺乳期婦女。

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料采集

所有患者入院后由首診醫(yī)師詢(xún)問(wèn)病史，行體格檢查，并完成如下資料采集：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、糖化血紅蛋白（HbAlc）、肌酸激酶同功酶（CK-MB）、超敏肌鈣蛋白I（hs-cTnI）、中性粒細(xì)胞（NEU）、淋巴細(xì)胞（LYM）和血小板（PLT）計(jì)數(shù)、空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）、N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）、D-二聚體、尿酸、血肌酐、尿素氮（BUN）、脂蛋白磷脂酶A2（Lp-PLA2）、IL-6等生化指標(biāo)。

1.3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 21.0 軟件包進(jìn)行實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。根據(jù)不同的資料類(lèi)型選取對(duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)方式。采用Logistic回歸分析及受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線進(jìn)行NRL及IL-6診斷價(jià)值的評(píng)估。P＜0.05提示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料和檢測(cè)指標(biāo)比較

A、B兩組的年齡、性別、BMI、吸煙史、肌鈣蛋白、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、甘油三酯、尿素氮等10項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與B組相比，A組舒張壓、收縮壓、糖化血紅蛋白、空腹血糖、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、尿素氮、尿酸、肌酐、脂蛋白磷脂酶A2及NT-proBNP指標(biāo)均高，而飲酒史人數(shù)、高密度脂蛋白膽固醇及肌酸激酶同功酶指標(biāo)較低。其中飲酒史人數(shù)、空腹血糖、高密度脂蛋白膽固醇、BNP的差異P＜0.01，余指標(biāo)的差異均P＜0.05（表1）。

表1 一般及實(shí)驗(yàn)室資料比較

2.2 NLR、IL-6比較

A組NLR及IL-6指標(biāo)均顯著高于B組（P＜0.01，表2）。

表2 NLR與IL-6的比較

2.3 多因素Logistic回歸分析

將所有NSTEMI患者看作整體，以是否合并T2DM為因變量，自變量以P＜0.2為納入標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果表明，飲酒史、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、尿酸、肌酐、NLR、IL-6指標(biāo)為NSTEMI合并T2DM患者的危險(xiǎn)因素（表3）。

表3 NSTEMI合并T2DM相關(guān)指標(biāo)的多因素Logistic回歸分析

為了排除其他變量對(duì)結(jié)果的影響，對(duì)NLR及IL-6進(jìn)行一步矯正，結(jié)果表明其確有診斷價(jià)值（表4）。

表4 NSTEMI合并T2DM相關(guān)指標(biāo)的多因素Logistic回歸分析矯正

2.4 NLR、IL-6的診斷價(jià)值分析

為研究外周血NLR、IL-6水平對(duì)NSTEMI合并T2DM患者預(yù)后的診斷價(jià)值，本研究采用ROC曲線分析并計(jì)算曲線下面積，結(jié)果提示NLR、IL-6水平對(duì)此類(lèi)患者確有診斷價(jià)值。

以曲線下面積0.5作為參考界值，NLR水平曲線下面積為 0.751（95%CI：0.684～0.818），IL-6水平曲線下面積為 0.867（95%CI：0.815～0.919）。且當(dāng)血清 NLR 水平預(yù)測(cè)界值為4.074時(shí)，診斷價(jià)值最高，此時(shí)敏感度為74.0%，特異度為76.5%；IL-6水平預(yù)測(cè)界值為10.850時(shí)，診斷價(jià)值最高，此時(shí)敏感度為83.3%，特異度為88.2%（表5，圖 1）。

表5 NLR、IL-6對(duì)NSTEMI合并T2DM患者的診斷價(jià)值

圖1 NLR、IL-6聯(lián)合診斷糖尿病價(jià)值的ROC曲線

3 討論

在T2DM的進(jìn)展過(guò)程中，吸煙、肥胖等危險(xiǎn)因素與慢性炎癥相互作用，導(dǎo)致機(jī)體胰島素抵抗進(jìn)一步發(fā)展，而胰島素抵抗被認(rèn)為可能是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。此外，T2DM本身強(qiáng)致炎作用直接對(duì)動(dòng)脈血管造成損傷。有研究表明，在T2DM患者中，NLR數(shù)值的高低和罹患冠心病的機(jī)率呈正相關(guān)[9]；另有研究證實(shí)NLR高數(shù)值的T2DM患者更容易患心血管疾病及頸動(dòng)脈粥樣硬化，并且T2DM聯(lián)合高NLR比值是冠心病的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)因素[10]。這些均與本研究結(jié)果相符。Lee等[11]認(rèn)為在同時(shí)合并T2DM和急性心肌梗死的患者中，若NLR增加則可以視為評(píng)價(jià)其主要不良心臟事件（MACEs）發(fā)生概率的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，即NLR數(shù)值越高，MACEs的發(fā)生率就越高。但也有研究表明，在正常人群體中中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與患T2DM風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)明顯相關(guān)性，因此關(guān)于NLR是否只在炎癥激活和發(fā)展中才有臨床價(jià)值還需進(jìn)一步探討[12]。

本研究的另一項(xiàng)研究指標(biāo)——IL-6由脂肪細(xì)胞及脂肪基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，主要通過(guò)控制分化、遷移、增殖和細(xì)胞凋亡來(lái)參與炎癥反應(yīng)過(guò)程。在面對(duì)不同的機(jī)體炎癥環(huán)境時(shí)，IL-6會(huì)產(chǎn)生不同的急性期變化模式。美國(guó)冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)因素的社區(qū)研究（ARIC）以及w0SCOPS等研究指出IL-6與促胰島素分泌有一定關(guān)系，因此可預(yù)測(cè)T2DM 的發(fā)生[13-14]。Tangvarasittichai等[15]指出 IL-6在T2DM的腹型肥胖及胰島素抵抗的發(fā)展進(jìn)程中起作用，兩者可能存在互相作用的關(guān)系。此外，T2DM患者血清中的IL-6高數(shù)值可以用于預(yù)測(cè)胰島素抵抗水平和發(fā)生心血管并發(fā)癥的概率[16]。

在本研究中，發(fā)現(xiàn)舒張壓可以作為NSTEMI合并T2DM患者的危險(xiǎn)因素。猜測(cè)可能是由于研究人群年紀(jì)整體偏大，血管彈性較差，且脆性升高，導(dǎo)致舒張壓整體升高。同時(shí)不排除心肌梗死后心率代償增快，從而影響舒張壓的值。兩組研究對(duì)象在脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2中也表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且在矯正混雜因素后，提示舒張壓、IL-6于NLR均有一定診斷價(jià)值。因此在未來(lái)，關(guān)于舒張壓是否可以單獨(dú)作為NSTEMI合并T2DM的預(yù)測(cè)因素，或是聯(lián)合相關(guān)指標(biāo)來(lái)預(yù)測(cè)這一類(lèi)患者還需進(jìn)一步研究。

目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于炎癥指標(biāo)與冠心病關(guān)系的研究尚未著重于NSTEMI是否合并T2DM這兩類(lèi)人群，本研究通過(guò)回歸分析及ROC曲線分析了NLR、IL-6在NSTEMI有無(wú)合并T2DM患者中的診斷價(jià)值。有研究顯示在冠心病合并糖尿病人群中，若血糖控制良好，其N(xiāo)LR水平較單純冠心病患者并無(wú)顯著性變化[17]。但本研究只著重針對(duì)NSTEMI有無(wú)合并T2DM患者，尚未使用血糖控制是否良好這一臨床特征細(xì)化分組，且未追蹤患者長(zhǎng)期預(yù)后。未來(lái)我們?nèi)孕枰M(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，分組探討炎癥因子在血糖控制良好的患者群體中是否擁有等效的預(yù)測(cè)價(jià)值，以及NLR、IL-6在患者遠(yuǎn)期預(yù)后及長(zhǎng)期生存率中的水平變化及相關(guān)關(guān)系。