江小雪 何曉桐

克霉唑為廣譜抗真菌藥，對多種真菌尤其是白念珠菌具有較好抗菌作用，其作用機制是抑制真菌細胞膜的合成，以及影響其代謝過程[1]。克霉唑是目前指南推薦的首選用藥，有多種劑型，包括陰道片、陰道栓、陰道膨脹栓、陰道乳膏。目前，臨床應(yīng)用最為廣泛的劑型為陰道片，已被納入國家基本醫(yī)療目錄。但臨床應(yīng)用過程中陰道片、栓、乳膏依然存在未解決的問題，例如藥物會隨著體位改變發(fā)生漏液，導(dǎo)致作用時間不夠、作用面積不大，漏液引起的內(nèi)褲尷尬，患者白天出現(xiàn)瘙癢時無法控制等。陰道膨脹栓在陰道內(nèi)吸水后膨脹卡在陰道壁上不發(fā)生漏液，使得藥物能充分與陰道、宮頸接觸從而有效殺菌，另外由于不漏液是目前唯一可白日應(yīng)用的藥物，能有效緩解患者白日的瘙癢，也避免了女性的尷尬[2]。陰道膨脹栓是由我國科學(xué)家完全自主，歷經(jīng)10余年研發(fā)的創(chuàng)新劑型，獲得50余項專利授權(quán)，但由于未納入醫(yī)保，無法大范圍使用，很多患者無法接受該藥物的治療。目前，已有臨床研究[3]表明克霉唑陰道膨脹栓治療念珠菌陰道病相比克霉唑陰道片，有效率更高、復(fù)發(fā)率更低、不良反應(yīng)更少。因此從有效、安全的角度有必要將克霉唑陰道膨脹栓在未來納入醫(yī)保目錄，但目前尚未發(fā)現(xiàn)納入后其對醫(yī)?；鹬С龅挠绊懛治觯虼吮狙芯炕诖碎_展，以獲得克霉唑陰道膨脹栓納入醫(yī)保需要達到的降價幅度，旨在為醫(yī)保部門制定其醫(yī)保支付價格提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

克霉唑不同劑型治療念珠菌性陰道病的臨床研究數(shù)據(jù)來源于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、學(xué)術(shù)谷歌、Pubmed及對多個臨床研究的薈萃分析報告。不同劑型克霉唑的銷售數(shù)據(jù)來源于米內(nèi)網(wǎng)；中標數(shù)據(jù)來源于藥智網(wǎng)2021年報告；不同劑型克霉唑的使用方法來源于說明書，江蘇、浙江、上海15家三甲醫(yī)院專家意見，臨床指南3個方面綜合評價得出的結(jié)論或假設(shè)。診療次數(shù)、掛號費、檢查費來源于江蘇、浙江、上海15家三甲醫(yī)院綜合調(diào)研的平均數(shù)據(jù)。本研究對目標人群的估計分為以下幾步：1）調(diào)研獲得不同劑型克霉唑的銷售數(shù)據(jù)，銷售數(shù)據(jù)需覆蓋2017—2020年，并根據(jù)過去4年的市場表現(xiàn)預(yù)測未來的增長趨勢；2）調(diào)研獲得不同產(chǎn)品的平均中標價、使用方法、臨床研究中的有效率、復(fù)發(fā)率，并計算每例患者平均藥物治療費用，平均中標價=A廠家的平均中標價×市場份額+B廠家平均中標價×市場份額等；平均藥物治療費用=平均中標價×使用數(shù)量+無效率×平均中標價×使用數(shù)量+復(fù)發(fā)率×平均中標價×使用數(shù)量，中標價的采集數(shù)據(jù)年份為2019—2021年；3）通過銷售數(shù)據(jù)及平均藥物治療費用，計算治療人次，并根據(jù)2017—2019年的治療人次增長情況預(yù)測未來的治療增長率；4）預(yù)測克霉唑陰道膨脹栓納入或不納入醫(yī)保的銷售數(shù)量及治療人群數(shù)量，并預(yù)測克霉唑乳膏、克霉唑栓未來市場份額的改變；5）計算市場份額改變帶來的檢查費、掛號費的變化；6）計算總體醫(yī)?；鸬闹С霾⑦M行納入或不納入克霉唑陰道膨脹栓的差異計算。

1.2 研究方法

依據(jù)《中國藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南2020版》[4]發(fā)布的預(yù)算影響分析中的具體要求與推薦，由于缺乏念珠菌性陰道病的流行病學(xué)，且南北方差異巨大，基于不同劑型克霉唑銷售數(shù)據(jù)界定目標人群，并結(jié)合專家意見確定克霉唑陰道膨脹栓與市場現(xiàn)有藥品的替代關(guān)系，進行預(yù)算影響分析。模型以2021年為基線期，預(yù)測并分析未來3年（2022—2024年）克霉唑陰道膨脹栓未進入醫(yī)保目錄與進入醫(yī)保目錄兩種情形下的醫(yī)療保險基金支出情況，兩種情形下醫(yī)療保險基金支出的差值即為克霉唑陰道膨脹栓進入醫(yī)保目錄后對醫(yī)療保險基金支出的影響。

1.3 擬替代的藥品及市場份額

基于臨床專家意見，假設(shè)克霉唑陰道膨脹栓納入醫(yī)保目錄后，主要替代醫(yī)保目錄內(nèi)克霉唑陰道片的市場份額，該藥物在國家醫(yī)保目錄甲類?；诿變?nèi)網(wǎng)銷售數(shù)據(jù)并結(jié)合臨床專家意見，預(yù)測上述各藥品在2021—2024年的市場份額變化。

1.4 藥品及診療費用

根據(jù)藥品說明書中的用法用量和臨床調(diào)研，估算各藥品的日平均用量及門診一次的用量。查詢第三方數(shù)據(jù)庫（藥智網(wǎng)https://www.yaozh.com/）獲得各藥品在2021年的平均中標價，進而推算得到各藥品的日治療費用和門診一次的治療費用，具體如表1所示。根據(jù)臨床專家診療路徑，一般無效患者增加1個藥物治療療程，增加1次掛號費（16元/次）及檢查費（40元/次），復(fù)發(fā)患者增加1個藥物治療療程，同時增加1次掛號費（16元/次）及檢查費（40元/次）。基本診療費用包括3次掛號費、3次檢查費，無效患者增加1次掛號費與檢查費，復(fù)發(fā)患者增加1次掛號費、檢查費。

表1 各藥品用量及療程費用

1.5 報銷比例

醫(yī)保目錄中甲類藥品費用＞90%比例報銷，克霉唑陰道片、克霉唑乳膏、克霉唑栓均為醫(yī)保甲類藥品，因此報銷比例假設(shè)為90%，國家談判醫(yī)保目錄根據(jù)國家2020年前三季度實際報銷比例約68%，由于克霉唑陰道膨脹栓為獨家產(chǎn)品，可能進入國家談判醫(yī)保目錄，因此假設(shè)報銷比例為70%，診療費、掛號費、檢查費均為常規(guī)基礎(chǔ)費用一般報銷比例＞90%，根據(jù)2020年國家實際報銷比例假設(shè)為80%，2020年我國城鄉(xiāng)醫(yī)保門診參保率為70%。

1.6 敏感性分析

采用單因素敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)健性。分別對克霉唑陰道膨脹栓的藥品價格、市場份額、克霉唑陰道片3片/周給藥方案比例3項進行敏感性分析?？嗣惯蜿幍琅蛎浰▋r格分別降低10%、15%、20%進行敏感性分析，對2022—2024年銷售數(shù)量分別上調(diào)20%、下調(diào)20%進行敏感性分析，同時為了更保守預(yù)測醫(yī)?；鹬С?，將克霉唑陰道片3片/周給藥方案使用比例由70%調(diào)整為30%，敏感性分析時將克霉唑陰道片3片/周方案使用比例由30%調(diào)整為10%。

2 結(jié)果

2.1 藥品使用人群

根據(jù)銷售數(shù)據(jù)、藥品診療費用，可計算得到2022—2024年的目標人群。見表2?？紤]2020年受疫情影響較大，未能反映真實情況，2016—2019年處方人群平均年增長約10.1%。

表2 不同克霉唑劑型銷售情況及治療人群情況

2.2 不同劑型克霉唑市場份額的預(yù)測

以2021年為基線，假設(shè)2021—2024年，處方人次保持10%的增幅。預(yù)測克霉唑陰道膨脹栓進入醫(yī)保后于2024年占據(jù)18.3%的市場份額。若未進入國家醫(yī)保目錄，根據(jù)現(xiàn)有的國家政策，克霉唑陰道膨脹栓可能被剔除銷售，僅占0.6%的市場份額。見表3。

表3 不同劑型克霉唑市場份額的預(yù)測

2.3 不同劑型克霉唑銷售額預(yù)測

假設(shè)克霉唑乳膏2021—2024年年均增長10%，克霉唑栓可能由于有效性不足、復(fù)發(fā)率較高，近年來持續(xù)下滑，假設(shè)每年呈2%下滑。藥品銷售額=治療人群×單個人平均療程費用，得出不同劑型克霉唑銷售額，如表4所示。

表4 不同劑型克霉唑銷售額預(yù)測(萬元)

2.4 不同劑型克霉唑的診療費用

診療費用=治療人次×平均診療費用，不同劑型克霉唑2022—2024年費用如表5所示。

表5 不同劑型克霉唑診療支出的預(yù)測(萬元)

2.5 不同劑型克霉唑的醫(yī)?；鹬С?/h3>

根據(jù)醫(yī)?；鹬С鲱~=藥物銷售額×報銷比例+診療費用×報銷比例，不同劑型克霉唑醫(yī)?；鸬闹С鋈绫?所示。

表6 不同劑型克霉唑醫(yī)?；鹬С龅念A(yù)測(萬元)

2.6 醫(yī)保基金支出差異

克霉唑陰道膨脹栓納入醫(yī)保增加了醫(yī)?；鹬С觥Ｈ缧铚p少醫(yī)?；鸬闹С?，克霉唑陰道膨脹栓必須至少降價9.1%，才能達到醫(yī)?；鹬С銎胶饣驕p少。見表7。

表7 克霉唑陰道膨脹栓是否進入醫(yī)保對醫(yī)?；鹬С龅挠绊?萬元)

2.7 敏感性分析

2.7.1 銷售數(shù)量 克霉唑陰道膨脹栓在降價9.1%基礎(chǔ)上銷售數(shù)量±20%對醫(yī)?；鸬闹С鰺o影響。見表8。

表8 克霉唑陰道膨脹栓銷售數(shù)量變化對醫(yī)?；鹬С龅挠绊?萬元)

2.7.2 價格 克霉唑陰道膨脹栓分別降價15%、20%，醫(yī)保支出進一步減少，可顯著節(jié)省醫(yī)保資金。見表9。

表9 克霉唑陰道膨脹栓價格下降對醫(yī)?；鹬С龅挠绊?萬元)

2.7.3 參照藥品給藥方案 將克霉唑陰道片3片/周方案使用比例由30%調(diào)整為10%，克霉唑陰道膨脹栓需至少降價16.5%才能減少醫(yī)保資金的支出。見表10。

表10 參照藥品給藥方案對醫(yī)?；鹬С龅挠绊?萬元)

3 討論

陰道膨脹栓從臨床需求上來看，主要解決了以往陰道片、栓、乳膏因體位改變導(dǎo)致的漏液問題，漏液可導(dǎo)致有效性差、復(fù)發(fā)率高、女性白日不能用藥而尷尬的問題，因此對醫(yī)生、患者均有較強的臨床需求。另外多中心臨床研究、Meta分析均提示克霉唑陰道膨脹栓相比克霉唑陰道片，臨床有效率更高、復(fù)發(fā)率更低、不良反應(yīng)更少[2]，因此符合醫(yī)保納入的基本要求，即有效、安全?？嗣惯蜿幍琅蛎浰ㄊ怯晌覈茖W(xué)家自主經(jīng)歷12年研發(fā)歷程開發(fā)的創(chuàng)新劑型，獲得50余項國內(nèi)外專利授權(quán)，于2020年被《中華人民共和國藥典》[8]首次納入，并制定了膨脹栓的質(zhì)量標準，因此其也符合醫(yī)保納入要求的創(chuàng)新性。但限于上市后該產(chǎn)品只在部分省份納入醫(yī)保，患者的可及性不足。因此該產(chǎn)品進入醫(yī)保有較好的社會效應(yīng)與臨床意義，但其納入醫(yī)保是否對醫(yī)?；鸬闹С霎a(chǎn)生重要影響，需要降價多少才能減少醫(yī)?；鸬闹С龅葐栴}尚不清楚。

本研究結(jié)果顯示，目前我國采用克霉唑制劑治療的人群超過900萬人次（含藥店），2022—2024年依然呈10%左右的增長。說明念珠菌陰道病是一種多發(fā)病、常見病，是困擾人民群眾生活的疾病。臨床應(yīng)用最為廣泛的是克霉唑陰道片，其目前市場份額最大的是拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)的克霉唑陰道片，占比57.6%以上。克霉唑陰道膨脹栓若進入醫(yī)保，主要是替代克霉唑陰道片。另外本研究提示，若將克霉唑陰道膨脹栓納入醫(yī)保，未來3年市場份額可能從現(xiàn)有的2.6%逐步提升到18.3%，將顯著增加醫(yī)?；鸬闹С?；若想保持醫(yī)?；鸬钠胶馍踔翜p少，需要將克霉唑陰道膨脹栓至少降價9.1%。敏感性分析認為，將克霉唑陰道膨脹栓市場銷量±20%，或價格下降15%、20%對結(jié)論無明顯影響，但如果將克霉唑陰道片3片/周的治療方案從30%調(diào)整到10%，則需要將克霉唑陰道膨脹栓至少降價16.5%。提示將克霉唑陰道膨脹栓納入醫(yī)保，同時降價16.5%可以節(jié)省醫(yī)保資金的支出，主要原因一是可能為克霉唑陰道膨脹栓有效率更高、復(fù)發(fā)率更低從而節(jié)省了掛號、檢查費用，減少藥物療程費用，且有較好的創(chuàng)新性，能很好彌補現(xiàn)有制劑的缺陷，在此如將克霉唑陰道膨脹栓納入醫(yī)保目錄有一定的臨床意義和社會意義；二是可能與克霉唑陰道膨脹栓作為國家談判藥品報銷比例一般為70%，而克霉唑陰道片作為醫(yī)保甲類藥品一般報銷比例超過90%有關(guān)。

本研究存在一定的局限性，主要表現(xiàn)在：1）由于缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，只能依靠克霉唑的銷售數(shù)據(jù)估測治療人群，且預(yù)測平均每年增長10%，也不一定精準。2）克霉唑陰道片說明書為1、4 d用藥，但實際在臨床應(yīng)用、指南推薦、臨床文獻中，大部分應(yīng)用的是1、4、7 d，3片/周的給藥方案，但不同專家的使用比例不一致，這和單純念珠菌陰道病與中、重度念珠菌陰道病的比例有關(guān)，從門診調(diào)研數(shù)據(jù)來看，復(fù)發(fā)或中、重度念珠菌陰道病占比高達70%以上，因此往往使用3片/周的方案高達70%以上，本研究為了更保守預(yù)測醫(yī)?；鹬С?，將3片/周方案的使用比例下降至30%。3）平均中標價的估測，由于克霉唑陰道片是多廠家生產(chǎn)，限于數(shù)據(jù)的可獲得性，本研究并未嚴格按照每個廠家的銷售比例進行加權(quán)，而是取了排名前4的廠家進行加權(quán)（市場份額＞95%以上）。4）臨床有效率的估測，由于缺乏頭對頭的研究數(shù)據(jù)，本研究僅能獲得克霉唑陰道膨脹栓與克霉唑陰道片的有效率、復(fù)發(fā)率數(shù)據(jù)，無法獲得克霉唑陰道膨脹栓與克霉唑乳膏、克霉唑栓的頭對頭數(shù)據(jù)，只能從以往的臨床試驗中進行Meta分析獲得克霉唑乳膏、克霉唑栓的有效率及復(fù)發(fā)率[5-6]。

綜上所述，如將克霉唑陰道膨脹栓至少降價9.1%，納入醫(yī)保后，可減少醫(yī)保基金的支出。敏感性分析提示，將克霉唑陰道膨脹栓至少降價16.5%，結(jié)論會更為穩(wěn)定。