黃元慶，周明亮，周皓嵐

（1.四川省巴中市中醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 巴中 636000；2.四川省巴中市中醫(yī)院普外科，四川 巴中 636000）

膿毒癥是指因感染引起宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征，由其繼發(fā)的多器官功能障礙、嚴(yán)重膿毒癥及膿毒癥休克是導(dǎo)致患者病死的重要原因[1]。隨著臨床對(duì)膿毒癥診斷治療和發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，膿毒癥的診療系統(tǒng)方案得到不斷完善，但其臨床發(fā)病率仍呈現(xiàn)升高的趨勢(shì)[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療膿毒癥休克主要采用早期抗感染治療、血管活性藥物應(yīng)用、液體復(fù)蘇及器官支持等手段，但由于本病患者存在多器官功能障礙和多系統(tǒng)功能紊亂，單純采用西醫(yī)治療效果不理想。因此，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥等有效治療措施，中西醫(yī)攜手治療膿毒癥休克顯得尤為必要[3]?！赌摱景Y中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》（2013年）中提出了以“四證四法”為主的中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥的理論，在臨床實(shí)踐中被證實(shí)有確切的療效[4]。近年來，臨床對(duì)“四證四法”的內(nèi)涵有了新的闡述，認(rèn)為毒熱證向急性虛證的轉(zhuǎn)化是膿毒癥病情進(jìn)展的重要標(biāo)志。因此，早期阻斷毒熱證向急性虛證的轉(zhuǎn)化是治療和預(yù)防膿毒癥休克的關(guān)鍵，臨床建議及時(shí)足量應(yīng)用活血化瘀及扶正固本藥物以阻止膿毒癥病情發(fā)展[5-6]。參附湯有益氣回陽固脫之功，主治元?dú)獯筇潯㈥枤獗┟撟C；生脈散有益氣養(yǎng)陰固脫之功，是益心復(fù)脈的代表方之一。本研究將二方相合用于膿毒癥休克陰竭陽脫證的治療中，探討本方在本病中的治療效果。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年2月－2021年2月在我院住院治療的膿毒癥休克患者110例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為觀察組與對(duì)照組，各55例。觀察組，男35例，女20例；年齡43～74歲，平均（58.5±5.6）歲；感染類型：肺部重癥感染27例，泌尿系統(tǒng)感染15例，腹腔感染10例，血源性感染3例。對(duì)照組，男37例，女18例；年齡42～73歲，平均（58.3±5.4）歲；感染類型：肺部重癥感染28例，泌尿系統(tǒng)感染14例，腹腔感染9例，血源性感染4例。2組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷符合《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》對(duì)膿毒癥休克標(biāo)準(zhǔn)[7]：1）對(duì)感染或者疑似感染者，當(dāng)膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭（SOFA）評(píng)分較基線升高超過2分，則診斷為膿毒癥；2）使用床旁快速SOFA標(biāo)準(zhǔn)識(shí)別重癥患者，若符合qSOFA標(biāo)準(zhǔn)中2項(xiàng)或以上時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估是否合并臟器功能障礙；3）膿毒癥休克是指在膿毒癥基礎(chǔ)上，存在持續(xù)的低血壓，在給予充分的液體復(fù)蘇后仍需借助血管活性藥物維持平均動(dòng)脈壓（≥65 mm Hg）（1 mm Hg≈0.133 kPa）和血乳酸濃度（＞2 mmol·L-1）。中醫(yī)診斷符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中“膿毒癥休克-陰竭陽脫證”標(biāo)準(zhǔn)[8]：神情淡漠，瞳仁散大，口張目呆，舌卷囊縮，面色晦暗，身冷如冰，手足逆冷，尿少，下利清谷，低熱煩躁，口渴喜飲，心悸多汗，舌淡或絳，舌苔厚或少苔，舌面少津，脈細(xì)數(shù)微欲絕。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡18～75歲；2）符合上述膿毒癥休克西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；3）均自愿參加臨床試驗(yàn)，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并心腦血管、腎、肝及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者；2）合并惡性腫瘤、結(jié)締組織病、自身免疫性疾病及嚴(yán)重營養(yǎng)不良者；3）近期使用免疫抑制劑治療者；4）各種疾病終末階段者；5）對(duì)本研究中的藥物有過敏反應(yīng)者。

1.4 治療方法

對(duì)照組采用西醫(yī)治療方法，包括早期規(guī)范抗感染治療、液體復(fù)蘇及血管活性藥物的使用；經(jīng)充分治療后血流動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定者，加用激素治療；嚴(yán)格控制血糖；規(guī)范使用器官支持手段等。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予參附湯合生脈散治療，方藥組成：麥冬30 g，人參20 g，五味子15 g，附片10 g。由我院制成免煎顆粒，每日1劑，分3次口服或灌胃。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 治療前后主要癥狀體征變化 統(tǒng)計(jì)血管活性藥總量、受損器官數(shù)目、維持血壓穩(wěn)定時(shí)間、ICU住院時(shí)間及28 d病死率。

1.5.2 主要臨床指標(biāo) 于治療前和治療后3 h、12 h、24 h、48 h、72 h采集動(dòng)脈血3 mL，使用血乳酸檢測(cè)儀（購自上海博鈺醫(yī)療設(shè)備有限公司）檢測(cè)血乳酸水平與動(dòng)脈血氧分壓（PaO2），計(jì)算氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）。使用橈動(dòng)脈置管檢測(cè)平均動(dòng)脈壓（MAP），使用心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)心率（HR），留置導(dǎo)尿管，記錄各時(shí)段尿量。

1.5.3 量表評(píng)分 收集記錄患者治療前后急性生理和慢性健康評(píng)分II（APACHEII）評(píng)分和序貫器官衰竭評(píng)價(jià)量表（SOFA）評(píng)分。

1.5.4 臨床療效 參照文獻(xiàn)[8]中擬定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后6 h內(nèi)患者血壓升高，或血管活性藥物使用量明顯減少，治療后12 h內(nèi)休克癥狀緩解，四肢溫度回升，神志逐漸清晰，尿量每小時(shí)＞0.5 mL·kg-1，或治療后24 h內(nèi)停止使用血管活性藥物，病情趨于穩(wěn)定；有效：治療后12 h血壓升高，或血管活性藥物使用量明顯減少，治療后24 h內(nèi)休克癥狀緩解，四肢溫度回升，神志逐漸清晰，尿量每小時(shí)＞0.5 mL·kg-1，或治療后48 h內(nèi)停止使用血管活性藥物，病情趨于穩(wěn)定；無效：治療后48 h內(nèi)血壓、休克等均無改善?？傆行?顯效率+ 有效率。

1.5.5 安全性分析 記錄2組不良反應(yīng)發(fā)生狀況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，方差齊時(shí)采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用校正t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后主要癥狀體征變化比較

見表1。

表1 2組治療前后主要癥狀體征變化比較（±s，n= 55）

表1 2組治療前后主要癥狀體征變化比較（±s，n= 55）

注：與對(duì)照組比較，# P＜0.05

組別 血管活性藥使用總量/mg 受損器官數(shù)目/個(gè) 維持血壓穩(wěn)定時(shí)間/h ICU住院時(shí)間/d 28 d病死率//%觀察組 815.38±36.61# 2.13±0.62# 51.18±5.33# 7.12±1.13# 40.00#對(duì)照組 919.55±41.48 2.61±0.74 78.24±5.37 12.07±1.55 54.55

2.2 2組治療前后主要臨床指標(biāo)變化比較

見表2。

表2 2組治療前后主要臨床指標(biāo)變化比較（±s，n= 55）

表2 2組治療前后主要臨床指標(biāo)變化比較（±s，n= 55）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 血乳酸/（mmol·L-1） PaO2/FiO2/（mm Hg） MAP/（mm Hg） HR/（次·min-1） 尿量/mL觀察組治療前 9.33±1.39 187.61±22.56 52.58±5.38 121.01±12.45 20.49±3.79治療后3h 5.45±0.95#△ 225.87±23.61#△ 64.78±5.41#△ 108.19±7.44#△ 35.29±3.33#△治療后12h 2.96±0.83#△ 256.78±25.26#△ 76.61±5.67#△ 102.11±7.66#△ 47.22±4.95#△治療后24h 2.21±0.79#△ 269.79±26.77#△ 81.44±5.79#△ 95.01±5.24#△ 54.24±5.01#△治療后48h 1.77±0.71#△ 280.09±27.89#△ 91.25±6.02#△ 90.13±5.15#△ 62.78±5.05#△治療后72h 1.32±0.51#△ 295.66±37.81#△ 96.88±7.01#△ 85.08±6.07#△ 69.22±5.07#△對(duì)照組治療前 9.37±1.41 189.67±22.19 52.54±5.31 122.28±12.42 20.31±3.42治療后 3h 7.89±1.30# 196.57±22.27# 59.68±5.60# 115.40±7.25# 30.07±3.46#治療后12h 5.56±1.25# 211.30±23.08# 65.29±5.66# 108.60±5.69# 36.27±3.55#治療后24h 4.37±1.21# 224.67±23.37# 71.69±5.71# 100.19±5.17# 45.11±3.47#治療后48h 2.25±0.80# 231.33±25.60# 80.25±6.03# 95.66±5.23# 57.89±4.19#治療后72h 1.79±0.72# 241.59±33.17# 89.67±6.11# 90.03±6.11# 63.07±4.92#

2.3 2組治療前后APACHEII評(píng)分與SOFA評(píng)分比較

見表3。

表3 2組治療前后APACHEII與SOFA評(píng)分比較（±s，n = 55） 分

表3 2組治療前后APACHEII與SOFA評(píng)分比較（±s，n = 55） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

組別 時(shí)間 APACHEII SOFA觀察組 治療前 21.33±3.52 8.55±1.13治療后 11.45±1.71#△ 4.21±0.63#△對(duì)照組 治療前 21.30±3.51 8.53±1.12治療后 15.57±1.79# 6.40±0.81#

2.4 2組臨床療效結(jié)果比較

見表4。

表4 2組臨床療效結(jié)果比較（n= 55） 例

2.5 2組安全性比較

治療期間，觀察組發(fā)生惡心2例，皮疹2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.27%（4/55）；對(duì)照組發(fā)生惡心3例，嘔吐2例，皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為14.54%（8/55）。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。2組不良反應(yīng)癥狀均較輕微，不影響治療，停藥后均自行消失。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年膿毒癥的發(fā)病人數(shù)超過1 900萬，病死率超過25%，存活者中大部分遺留不同程度的認(rèn)知功能障礙[9-10]。膿毒癥休克是在膿毒癥發(fā)病基礎(chǔ)上，隨著病情進(jìn)展引起的休克，其病因復(fù)雜，目前多認(rèn)為是外周血管出現(xiàn)病理性擴(kuò)張，引起可循環(huán)血液容量不足，心臟功能受到抑制，進(jìn)而引發(fā)多種不良癥狀[11]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，膿毒癥休克的發(fā)病機(jī)制是嚴(yán)重膿毒癥患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)失控，可循環(huán)血液容量下降，給予足量的液體復(fù)蘇仍無法糾正持續(xù)的低血壓狀態(tài)，進(jìn)而引起全身組織器官灌注壓下降，機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生大量的炎性機(jī)制、氧自由基及內(nèi)毒素，細(xì)胞溶酶體膜遭到破壞，釋放出大量的蛋白酶，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受到損害，誘發(fā)血管舒縮功能障礙，最終引發(fā)膿毒癥休克[12]。西醫(yī)臨床對(duì)于膿毒癥的治療主要是抗感染和液體復(fù)蘇等對(duì)癥治療，對(duì)膿毒癥休克的治療除以上治療措施外，還配合應(yīng)用血管活性藥物，以提升血壓，改善器官組織血液灌注，膿毒癥休克患者的病死率并未得到明顯改觀。多器官功能衰竭通常是導(dǎo)致本病患者死亡的主要原因，嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克的治療方法仍需進(jìn)一步完善。

根據(jù)膿毒癥休克患者的臨床癥狀和特征，可將其歸屬中醫(yī)“脫證”“厥證”“厥脫證”等疾病范疇，臨床表現(xiàn)主要為昏厥、身冷如冰、手足逆冷、面色晦暗、少尿、皮膚花斑，脈細(xì)數(shù)微欲絕。中醫(yī)認(rèn)為，本病病因主要為外感邪氣，因膿毒癥屬中醫(yī)外感熱邪疾病范疇，故膿毒癥休克多為外感熱邪[13]。熱邪入內(nèi)，早期患者體內(nèi)邪毒熾盛，毒熱結(jié)于體內(nèi)；中期津液耗損，陰血不足，陰損及陽，陰虛不能斂陽，導(dǎo)致陽虛無力運(yùn)行氣血；晚期津液耗竭，陽氣生化無本，引起亡陽。根據(jù)中醫(yī)辨證論治，膿毒癥休克即膿毒癥進(jìn)入脫證、臟竭證階段，根據(jù)不同癥狀，可分為陰脫、陽脫、陰竭陽脫等證。陰竭陽脫證主要表現(xiàn)為神情淡漠，瞳仁散大，口張目呆，舌卷囊縮，面色晦暗，身冷如冰，手足逆冷，尿少，下利清谷，低熱煩躁，口渴喜飲，心悸多汗，舌淡或絳，舌苔厚或少苔，舌面少津，脈細(xì)數(shù)微欲絕。本研究選擇陰竭陽脫證型進(jìn)行研究，方選參附湯合生脈散。參附湯由人參和附子組成，人參有復(fù)脈固脫、大補(bǔ)元?dú)?、安神益智、生津止渴、補(bǔ)脾益肺等功效；附子有補(bǔ)火助陽、回陽救逆及散寒止痛等功效?！夺t(yī)宗金鑒·刪補(bǔ)名醫(yī)方論》中指出，補(bǔ)先天之氣無如附子，補(bǔ)后天之氣無如人參。參附湯雖用藥簡單，但人參和附子相伍，上能助心陽，中能健脾胃，下能補(bǔ)腎陽，發(fā)揮益氣回陽固脫之功，對(duì)陽氣暴脫引起的厥脫癥具有顯著的療效。生脈散由人參、麥冬及五味子組成，方中人參大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益肺、生津安神，麥冬潤肺清心、養(yǎng)陰益胃，五味子補(bǔ)腎養(yǎng)心、益氣生津、收斂固津。三藥配伍，發(fā)揮益氣養(yǎng)陰固脫之功。參附湯和生脈散合用，共奏回陽救逆、益氣斂陰之功，適用于膿毒癥休克陰竭陽脫證?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參具有抑制血小板凝聚、改善局部微循環(huán)、增強(qiáng)心肌收縮力、預(yù)防心源性休克、擴(kuò)張血管、升壓、抑菌、抗炎、抗氧化、鎮(zhèn)靜及提高機(jī)體免疫力等作用[14-15]；附子具有強(qiáng)心作用，對(duì)休克、心力衰竭均具有顯著的治療效果。附子還具有舒張血管、促進(jìn)血液流動(dòng)、增加血流量、改善局部微循環(huán)、抗炎、鎮(zhèn)痛及調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力的作用[16]；麥冬具有改善血液循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)、抑制心肌缺血及增強(qiáng)機(jī)體免疫力的作用[17]；五味子具有鎮(zhèn)靜、抑制血小板凝聚、抗血栓形成、抑菌、抗炎、增強(qiáng)機(jī)體免疫力及改善器官功能障礙的作用[18]。參附湯合生脈散對(duì)內(nèi)毒素?zé)o直接對(duì)抗作用，但對(duì)內(nèi)毒素引起的膿毒癥休克具有顯著的防治作用，其可能是通過增強(qiáng)機(jī)體免疫力、促進(jìn)機(jī)體組織損傷和功能障礙恢復(fù)及改善機(jī)體應(yīng)激狀態(tài)等途徑來實(shí)現(xiàn)的，這為參附湯合生脈散治療膿毒癥休克提供了重要的臨床理論基礎(chǔ)。

本研究結(jié)果顯示，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合參附湯合生脈散治療后，觀察組在降低血乳酸、HR水平，提高PaO2/FiO2、MAP及增加尿量方面與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。可見參附湯合生脈散在糾正膿毒癥休克癥狀、升壓、增加尿量及保護(hù)臟器功能方面具有顯著優(yōu)勢(shì)。觀察組血管活性藥總量、受損器官數(shù)目、維持血壓穩(wěn)定時(shí)間、ICU住院時(shí)間及28 d病死率均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），說明使用參附湯合生脈散能夠減少血管活性藥物使用劑量，減少受損器官數(shù)目，縮短血壓維持穩(wěn)定時(shí)間和ICU住院時(shí)間，促進(jìn)臟器功能恢復(fù)。據(jù)國外文獻(xiàn)報(bào)道，膿毒癥休克APACHEII評(píng)分為20～30分的患者臨床病死率約50%[19-20]。本研究結(jié)果顯示，觀察組28 d死亡率為40%，明顯低于對(duì)照組的54.55%，同時(shí)低于國外文獻(xiàn)報(bào)道的病死率，說明參附湯合生脈散在改善膿毒癥休克患者臨床預(yù)后具有顯著優(yōu)勢(shì)。本研究結(jié)果還提示，針對(duì)膿毒癥休克，在過量使用血管活性藥物或液體復(fù)蘇治療后可能引起眾多不良反應(yīng)的現(xiàn)狀下，聯(lián)合中醫(yī)中藥治療，可為本病的防治工作拓展新思路。