肝纖維化是由于各種致病因子長期刺激，如酒精、代謝異常、病毒、自身免疫反應(yīng)、膽汁淤積等，導致肝實質(zhì)內(nèi)細胞外基質(zhì)(ECM)的生成大于降解

。肝纖維化的中心環(huán)節(jié)是肝星狀細胞(HSCs)活化

。肝纖維化可持續(xù)進展為肝硬化和肝細胞癌，最終可能導致肝功能衰竭，甚至死亡

。目前尚無直接的抗纖維化藥物，臨床治療主要是針對病因以及對癥治療，因此研究肝纖維化發(fā)生、發(fā)展的機制具有深遠意義。外泌體是由各種細胞分泌的一種直徑為30～100 nm的細胞外膜包裹的囊泡，具有脂質(zhì)雙層膜結(jié)構(gòu)，由不同類型的細胞通過胞吐作用釋放到細胞外間隙或生物液中，這是細胞內(nèi)多囊體與質(zhì)膜融合的結(jié)果。外泌體的主要功能是細胞間的溝通。肝細胞既屬于釋放外泌體的細胞，也是內(nèi)源性外泌體和其他器官細胞來源的外泌體的靶細胞

。

1 外泌體在肝纖維化形成中的作用

研究表明許多信號通路以及細胞因子在肝纖維化的發(fā)生發(fā)展中有著關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、結(jié)締組織生長因子(CTGF)等細胞因子可以激活HSCs，調(diào)控炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、巨噬細胞極化和自噬，在肝纖維化過程中，各種細胞產(chǎn)生的外泌體相互影響，共同調(diào)控細胞因子及細胞群發(fā)生一系列變化。

1.1 外泌體與TGF-β TGF-β家族信號通路在細胞增殖、分化、遷移或細胞死亡等多種細胞過程的調(diào)控中發(fā)揮重要作用，這些過程對組織器官的動態(tài)平衡至關(guān)重要。TGF-β信號通路參與了肝臟疾病發(fā)展的各個階段，從最初的肝臟損傷到纖維化，再到肝硬化以及肝癌。然而，由于慢性肝損傷，高水平的TGF-β導致HSCs活化成肌成纖維細胞，導致大量肝細胞死亡，從而促進肝纖維化進展

。TGF- β細胞因子有30多種，肝纖維化與TGF- β1最相關(guān)

。Smad蛋白家族是其下游介質(zhì)。肝臟長期受損時，TGF-β1與其受體TGFβ-R結(jié)合，導致Smad2和Smad3發(fā)生磷酸化，須與Smad4結(jié)合轉(zhuǎn)位到細胞核，調(diào)控特定基因表達，激活信號通路，ECM合成過多引起肝纖維化，而Smad7拮抗TGF- β1所介導的纖維化

。TGF-β是一種主要的促纖維化細胞因子，有望成為治療纖維化的靶點

。體外研究表明，外泌體介導丙型肝炎病毒感染的肝細胞與HSCs細胞間通訊，丙型肝炎病毒感染肝細胞的外泌體攜帶miR-19a和細胞因子信號傳導抑制蛋白-3靶基因，通過調(diào)節(jié)STAT3介導的TGF-β信號通路而激活HSCs，誘導肝纖維化

。研究表明，將人臍帶間充質(zhì)干細胞來源的外泌體移植到四氯化碳(CCl

)誘導的肝纖維化小鼠上，可顯著抑制TGF-β1/Smad通路，同時小鼠的Ⅰ/Ⅲ型膠原和TGF-β1發(fā)生下調(diào)

。體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)，自然殺傷(NK)細胞中提取的外泌體可以抑制TGF-β1誘導的人肝星狀細胞系細胞的增殖和活化，同時抑制CCl

誘導的肝纖維化

。研究發(fā)現(xiàn)脂肪來源間充質(zhì)干細胞分泌的外泌體過表達的miRNA-181-5p可抑制TGF-β1誘導的促纖維化基因的上調(diào)，可減輕肝損傷，顯著下調(diào)肝組織I型膠原、波形蛋白、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)和纖維連接蛋白的表達

。

這樣地又十分鐘過去了。我還沒有走。雨沒有住，車兒也沒有影蹤。她也依然焦灼地立著。我有一個殘忍的好奇心，如她這樣的在一重困難中，我要看她終于如何處理她自己。看著她這樣窘急，憐憫和旁觀的心理在我身中各占了一半。

1.2 外泌體與結(jié)締組織生長因子 結(jié)締組織生長因子(CTGF)是基質(zhì)細胞蛋白，在許多纖維化疾病中表達上調(diào)，并與TGF-β共表達，促進活化的HSCs形成肝纖維化

。CTGF調(diào)控導致纖維化的多種過程，包括細胞增殖、遷移、黏附、存活和ECM的產(chǎn)生

；TGF-β的促纖維化特性是通過CTGF介導的，作為TGF-β信號的下游和協(xié)同介質(zhì)，增加成纖維細胞增殖及強烈趨化作用，生成肌成纖維細胞，促進形成大量ECM及過度積聚

。miR-199a-5p是由靜止的HSCs產(chǎn)生的，并從靜止的HSCs外泌體遞送到活化的HSCs，這是由于miR-199a-5p直接靶向促纖維化分子CTGF的3′-非翻譯區(qū)(3′-UTR)導致CTGF及其下游靶點a-SMA和膠原1的表達減少

。與活化的HSCs釋放的外泌體相比，靜止的HSCs分泌的外泌體中miR-214的水平增加，抑制其直接靶向CTGF的表達，并下調(diào)CTGF下游的α-SMA和膠原的表達

。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)CCl4誘導的肝纖維化模型中，給予正常肝細胞外泌體后，間質(zhì)膠原沉積、α-SMA和CTGF的mRNA/蛋白表達下調(diào)

。

1.3 外泌體與炎癥因子 由幼稚骨髓來源的巨噬細胞(BMDM)產(chǎn)生的外泌體包含有抗炎的microRNA-99a/146b/378a。白細胞介素4(IL-4)誘導BMDM極化產(chǎn)生的外泌體增加

。人類經(jīng)血干細胞來源的外泌體直接改變HSCs的活化狀態(tài)，減少促纖維化因子的沉積和促炎因子的分泌，有利于正常肝細胞增殖和存活

。使用人經(jīng)血源性干細胞來源外泌體降低了促炎癥細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8和IL-1β)的水平，改善了肝功能

。在CCl

誘導的肝纖維化小鼠體內(nèi)注射人骨髓間充質(zhì)干細胞來源的外泌體可有效減輕肝纖維化，包括減少膠原堆積，改善肝功能，抑制炎癥，促進肝細胞再生。間充質(zhì)干細胞外泌體可以降低肝組織炎癥和壞死，降低血清促炎細胞因子TNF-α、干擾素-γ、IL-6、IL-18和IL-1β的含量

，被認為與炎癥和ECM重塑的調(diào)節(jié)有關(guān)

。根據(jù)膠原面積、Ishak纖維化評分、MDA、IL-1和IL-6水平測定，其抗肝纖維化作用明顯強于骨髓間充質(zhì)干細胞

。受損的肝細胞通過分泌外泌體而引起炎癥，激活HSCs等啟動修復反應(yīng)

。

大豆卵磷脂稀釋液是近年稀釋液研究的熱點，F(xiàn)orouzanfar等[8]在冷凍保存綿羊精液試驗中，發(fā)現(xiàn)用1%大豆卵磷脂效果高于15%卵黃，證明大豆卵磷脂可以替代卵黃。Depaz等[9]用大豆卵磷脂在低溫與常溫下保存綿羊精液，結(jié)果表明精子在卵黃中的運動性較差。本試驗在0 ℃冰水混合物中保存綿羊精液，發(fā)現(xiàn)使用1. 25%大豆卵磷脂替代卵黃保存精子效果顯著高于其他濃度(P<0. 05)，與蔡虹[10]等3%的添加量，孟娜娜[11]等0. 375%最優(yōu)添加量有一定偏差。所以證明為了確保精子的運動處于最好的狀態(tài)，大豆卵磷的添加劑量必須有一定的限度。

1.6 外泌體與氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激反映了活性氧(ROS)的產(chǎn)生和抗氧化系統(tǒng)清除能力之間的平衡。過多的ROS堆積, 使宿主一些生物大分子物質(zhì)，如DNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等產(chǎn)生氧化作用，這個過程稱為氧化應(yīng)激。激活過程的中心是氧化自由基產(chǎn)生增加，其調(diào)節(jié)關(guān)鍵信號通路，進一步導致ECM過度產(chǎn)生

。ROS刺激肝細胞的壞死和凋亡，導致肝損傷，進展終末期肝病

。氧化應(yīng)激介導肝纖維化的進展，其相關(guān)分子可能是參與肝纖維化的分子和細胞的中介物。ROS還刺激KCs細胞和炎癥細胞產(chǎn)生促纖維化介質(zhì)，并直接激活HSCs，導致肝纖維化發(fā)生

。研究表明，人臍血間充質(zhì)干細胞來源的外泌體與常用的肝保護劑聯(lián)苯雙酯比較，具有更明顯的抗氧化和保肝作用，其通過抗氧化應(yīng)激作用抑制CCl

誘導的肝損傷

。不同來源的外泌體通過體內(nèi)實驗證實其能夠抑制HSCs的激活，減少炎癥和細胞凋亡，抗氧化應(yīng)激，促進肝細胞增殖，有助于減輕肝纖維化

。研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細胞/基質(zhì)細胞的外泌體植入各種體內(nèi)模型中，具有抑制促炎，減少氧化應(yīng)激和抗肝纖維化作用

。體內(nèi)實驗證實移植間充質(zhì)干細胞外泌體在小鼠肝損傷模型中具有抗氧化應(yīng)激和抗細胞凋亡的作用，能夠改善肝功能

。

1.4 外泌體與巨噬細胞 HSCs和巨噬細胞在肝纖維化中起重要作用。這兩種細胞類型相互作用，重塑肝纖維化中的ECM和免疫微環(huán)境。巨噬細胞表型會根據(jù)炎癥和纖維化持續(xù)時間和程度而發(fā)生動態(tài)變化

。肝臟中巨噬細胞的來源主要有兩種，一種是由組織駐留吞噬細胞組成，稱為枯否細胞(KCs)，在維持肝功能和機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用

。另一種是被單核細胞通過趨化因子信號被招募到受損的肝臟而活化成的巨噬細胞

。巨噬細胞根據(jù)功能可以分為兩種類型：經(jīng)典活化促炎M1型和替代活化抗炎M2型

。巨噬細胞通過協(xié)調(diào)炎癥、增殖和血管生成過程，從促炎M1轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡譓2占主導地位。間充質(zhì)干細胞來源的外泌體也明顯抑制M1小膠質(zhì)細胞極化，增加M2小膠質(zhì)細胞

。在免疫系統(tǒng)中，外泌體已被證明通過傳播與MHC-Ⅱ和MHC-Ⅰ分子相關(guān)的抗原參與抗原遞呈，在介導適應(yīng)性和先天免疫反應(yīng)中起關(guān)鍵作用

。巨噬細胞產(chǎn)生的特異性基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，如MMP9，它能降解基底膜，招募炎癥因子和成纖維細胞進入損傷部位。巨噬細胞還與體內(nèi)產(chǎn)生膠原的肌成纖維細胞密切相關(guān)，并產(chǎn)生細胞因子和生長因子來調(diào)控肌成纖維細胞的活性

。免疫細胞-巨噬細胞外泌體途徑代表了免疫細胞之間抗原轉(zhuǎn)移的一種新的非細胞相關(guān)機制，這可以對幼稚細胞產(chǎn)生不同的影響。巨噬細胞來源的外泌體被鄰近的免疫細胞攝取，可能導致免疫調(diào)節(jié)和炎癥刺激的改變

。研究發(fā)現(xiàn)將特定的RNA招募到溶酶體中進行降解，融合蛋白能夠整合到外泌體中。運送含有Lamp2b-Hur基因的外泌體顯著改善肝纖維化，同時降低了miR-155和其他炎癥基因。體外和體內(nèi)實驗表明，該系統(tǒng)對溶酶體富集的巨噬細胞內(nèi)源性HUR具有顯性-負性作用

。研究證實肝臟lncRNA H19水平與巨噬細胞活化和肝纖維化密切相關(guān)。富含H19的外泌體增強KCs細胞活化的M1極化，促進骨髓源性巨噬細胞的募集和分化

?？傊?，外泌體可能對巨噬細胞和HSCs在慢性肝病進展過程中起著重要作用。

1.5 外泌體與自噬 自噬對于肝纖維化具有雙重作用，一方面通過HSCs活化導致肝纖維化發(fā)生，另一方面通過降低肝細胞死亡、調(diào)控巨噬細胞抑制炎癥因子釋放發(fā)揮抗纖維化作用。越來越多的證據(jù)表明自噬是維持肝實質(zhì)(肝細胞)和非實質(zhì)(HSCs、竇狀內(nèi)皮細胞、KCs細胞)肝內(nèi)穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵

。外泌體的形成與自噬間有著共同的分子機制，兩者具有實質(zhì)性的相互作用關(guān)系。外泌體調(diào)控自噬的雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路、Toll樣受體信號通路，以及信號轉(zhuǎn)導及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT3/Bcl-2)信號通路

。慢性酒精性肝病引起自噬途徑中的多個基因受影響和外泌體分泌增加，影響溶酶體相關(guān)膜蛋白1(LAMP1)和LAMP2以損害溶酶體水平的自噬通量。此外，還發(fā)現(xiàn)miR-155是調(diào)節(jié)肝巨噬細胞、肝細胞自噬和外泌體產(chǎn)生的關(guān)鍵因子

。脂肪來源的間充質(zhì)干細胞分泌的外泌體可以被用來向HSCs運送miRNAs，來自miR181-5p-ADSCs的外泌體下調(diào)HST-T6細胞中STAT3和Bcl-2的表達，并激活自噬，可減輕肝損傷

。體內(nèi)外實驗表明，來源MMU-CIRC-0000623修飾的ADSCs外泌體，通過促進自噬活化，顯著抑制了CCl

誘導的肝纖維化

。TRIB3介導的自噬損傷不僅抑制了晚期內(nèi)小體的自噬降解，而且促進肝細胞分泌富含INHBA/激活素A的外泌體，導致HSCs的遷移、增殖和激活

。

2 外泌體在肝纖維化診斷中應(yīng)用

外泌體不僅可以將信號傳遞給受體細胞，還參與了細胞廢物的處理，被認為是各種疾病診斷和預后的生物標志物

。外泌體參與肝臟內(nèi)細胞間通訊，并且對肝臟病理生理有重要作用。外泌體作為肝病新的診斷和預后的分子生物標志物，同時作為新的治療方式

。肝組織活檢是診斷肝纖維化的“金標準”，但操作具有侵入性，費用昂貴，對患者存在風險等劣勢。由于外泌體是患者潛在病理狀態(tài)的“指紋”，用于識別和評估與肝纖維化相關(guān)的分子特征。此外，外泌體成分受到保護，不受蛋白酶降解，因此可以在循環(huán)血漿和血清中被檢測到，在臨床應(yīng)用中成為理想的生物標記物

。研究表明感染HCV可導致肝細胞釋放外泌體miRNA-19及靶向分子SOCS3至HSCs膜上，并與其膜上相應(yīng)受體結(jié)合后促進HSCs活化。與健康者比較，慢性HCV感染所致的肝纖維化患者血清中miRNA-19a水平升高顯著。有專家指出，循環(huán)血清中外泌體miRNA-19a水平可能成為肝纖維化程度及預后評估的潛在新型生物學指標之一

。

抗日戰(zhàn)爭時期，受黨的指引的生活書店，雖在國統(tǒng)區(qū)出版工作嚴重受阻，但仍能夠沖破國民黨當局“文化圍剿”，積極傳播社會主義思潮、播撒馬列思主義文藝種子、推動早期延安文藝在國統(tǒng)區(qū)的傳播，其出版發(fā)行的文學期刊具有強烈的社會使命感與歷史責任感，動員了一大批愛國青年讀者走上革命道路；生活書店堅持正確的價值導向，[4]在國統(tǒng)區(qū)出版發(fā)行進步的文學期刊，為我黨的思想文化傳播開辟了一條重要通道。另外，生活書店正確的思想導向，還有力地推動了中國進步文學、文化的生產(chǎn)、傳播，乃至在新中國文化出版事業(yè)的人才儲備和培養(yǎng)方面也具有不可磨滅的功績。

3 外泌體與中醫(yī)藥防治肝纖維化

中醫(yī)診療強調(diào)通過望、聞、問、切辨證，其理論體系的基本特點為“整體觀念”和“辨證論治”。而現(xiàn)代醫(yī)學基于分子水平、基因測序以及蛋白組學等微觀途徑掌握生命的本質(zhì)規(guī)律。外泌體的生物學特征體現(xiàn)了其在生命代謝活動中的重要作用。目前大量中藥抗肝纖維化的研究都是局限于通過單一途徑，調(diào)節(jié)TGF-β、CTGF、血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等來抑制HSCs活化，誘導活化的HSCs凋亡，促進脂聯(lián)素的表達和抑制瘦素的分泌

。中藥復方基于中醫(yī)整體觀念及辨證論治理論體系，按照“君、臣、佐、使”原則配伍而成。其成分的多元化決定了其作用的多途徑、多環(huán)節(jié)

。因此研究中醫(yī)藥防治肝纖維化從單一的信號通路或分子為切入點尚不夠全面。雖然目前在中醫(yī)藥領(lǐng)域用外泌體防治肝纖維化的研究甚少，但外泌體對肝纖維化的發(fā)生、進展、防治以及診斷的影響存在廣泛性，與中醫(yī)藥防治肝纖維化的多靶點相契合。外泌體作為細胞間轉(zhuǎn)移的載體，包含所有誘導纖維化消退的必要成分，包括抑制巨噬細胞的激活和細胞因子的分泌；重塑ECM的產(chǎn)生，減少纖維瘢痕；滅活HSCs

。

4 展望

綜上所述，外泌體通過參與肝纖維化信號通路，對HSCs的遷移，調(diào)控炎癥反應(yīng)、巨噬細胞、自噬以及氧化應(yīng)激等實現(xiàn)對肝纖維化的調(diào)節(jié)。外泌體在肝纖維化微環(huán)境中處于相對重要的地位，參與到肝纖維化的防治以及診斷等多個環(huán)節(jié)，繼續(xù)進行深入研究，有望找到防治甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化的新方法。由于外泌體是患者潛在病理狀態(tài)的“指紋”，它們可能代表一種新的生物標記物，用于識別和評估與肝纖維化相關(guān)的分子特征，成為診斷肝纖維化或判斷其預后的可靠標志物。外泌體可通過多方面影響肝纖維化的進展，而中醫(yī)藥可通過多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點防治肝纖維化，以外泌體為切入點, 或許可更全面地研究中醫(yī)藥防治肝纖維化的作用機制以及提供客觀、量化、整體性的實驗依據(jù)?，F(xiàn)如今在外泌體領(lǐng)域，缺乏中醫(yī)藥防治肝纖維化方面研究。下一步將進一步研究中醫(yī)藥在外泌體方面作用，為闡明中醫(yī)藥抗肝纖維化作用機制提供更多依據(jù)。

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