陳子丹 毛翎

人造石(artificial stone，AS)相關(guān)矽肺 (簡(jiǎn)稱“AS-矽肺”)因病情進(jìn)展快、并發(fā)癥多、預(yù)后差，在國(guó)內(nèi)外引起相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜液蛯W(xué)者的關(guān)注[1-3]。矽肺患者已被世界衛(wèi)生組織(WHO)列為肺結(jié)核高危人群，其中Ⅲ期矽肺合并肺結(jié)核的比例高達(dá)40%～70%，因結(jié)核病死亡占矽肺總死因的34.25%[4]。近年，AS-矽肺合并肺結(jié)核和合并非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacterium，NTM)肺病患者很多。因此，筆者收集AS-矽肺合并肺結(jié)核與NTM肺病患者進(jìn)行臨床特征分析，以期為臨床診斷和治療提供參考依據(jù)。

對(duì)象和方法

一、研究對(duì)象

以2017年1月至2020年12月上海市肺科醫(yī)院塵肺科收治的AS-矽肺合并肺結(jié)核與NTM肺病確診患者為研究對(duì)象，其中包括合并NTM肺病的患者和合并肺結(jié)核的患者。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在18～75歲之間；(2)從事人造石英石板材切割、打孔、打磨等加工作業(yè)；(3)矽肺診斷符合《GBZ 70—2015職業(yè)性塵肺病的診斷》[5]，痰或支氣管肺泡灌洗液病原學(xué)檢查證實(shí)為分枝桿菌感染，肺結(jié)核的診斷符合《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[6]，NTM肺病的診斷符合《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[7]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤或其他間質(zhì)性肺病，以及需要長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒性藥物的患者。

三、觀察指標(biāo)

根據(jù)門診和住院病歷收集患者性別、年齡、職業(yè)性粉塵暴露工齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、是否有進(jìn)展性纖維化團(tuán)塊(progressive mass fibrosis，PMF)、臨床表現(xiàn)、病原學(xué)檢查結(jié)果，重新讀取胸部CT檢查結(jié)果并記錄，通過(guò)病歷和電話隨訪獲得患者治療轉(zhuǎn)歸。

1.病原學(xué)檢查：病原學(xué)檢查包括痰液或支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid，BALF)的細(xì)菌學(xué)檢查(涂片熒光染色抗酸桿菌顯微鏡檢查，分枝桿菌培養(yǎng)+菌種鑒定)和結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis，MTB)分子檢測(cè)。MTB分子檢測(cè)采用傳統(tǒng)實(shí)時(shí)熒光定量PCR檢測(cè)和GeneXpert MTB/RIF檢測(cè)。菌種鑒定采用生化鑒定法，包括對(duì)硝基苯甲酸(PNB)生長(zhǎng)試驗(yàn)、28 ℃生長(zhǎng)試驗(yàn)、耐熱觸酶試驗(yàn)，以及觀察細(xì)菌生長(zhǎng)速度、菌落形態(tài)和顏色。

2.免疫學(xué)檢查：免疫學(xué)檢查包括結(jié)核菌素純蛋白衍生物(purified protein derivation of tuberculin，PPD)試驗(yàn)、血清結(jié)核抗體檢測(cè)(TB-Ab)、γ-干擾素釋放試驗(yàn)(QuantiFERON-TB，QFT)。其中任意一項(xiàng)檢查陽(yáng)性即為免疫學(xué)檢查陽(yáng)性。

CT掃描結(jié)果由兩名影像科醫(yī)生讀片并記錄。記錄指標(biāo)包括CT病灶形態(tài)、空洞數(shù)量、位置、洞壁厚薄(>4 mm為厚壁空洞，<4 mm為薄壁空洞)、空洞內(nèi)壁是否光滑、空洞長(zhǎng)徑、與PMF的關(guān)系。

4.治療轉(zhuǎn)歸：根據(jù)《上海市結(jié)核病防治管理技術(shù)規(guī)范(2021年版)》[8]和《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[7]推薦的治療方案，治療中具體用藥根據(jù)患者藥物敏感性試驗(yàn)、藥物不良反應(yīng)等情況調(diào)整，待療程結(jié)束，末次隨訪后進(jìn)行考核。末次隨訪時(shí)間是2022年3月。

AS-矽肺合并肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸：治療有效包括治愈和完成治療。(1)治愈：病原學(xué)陽(yáng)性患者完成規(guī)定的療程，在治療最后1個(gè)月末，以及上一次的痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果為陰性。(2)完成治療：病原學(xué)陰性患者完成規(guī)定的療程，療程末痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果陰性或未痰檢。病原學(xué)陽(yáng)性患者完成規(guī)定的療程，療程結(jié)束時(shí)無(wú)痰檢結(jié)果，但在最近一次痰涂片或培養(yǎng)結(jié)果為陰性。(3)治療失?。禾低科蚺囵B(yǎng)在治療第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)的結(jié)果為陽(yáng)性。(4)死亡：在開始治療之前或在治療過(guò)程中患者由于任何原因死亡。(5)失訪：沒有開始治療或治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上。(6)療程未結(jié)束。

AS-矽肺合并NTM肺病轉(zhuǎn)歸：治療有效包括細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)、細(xì)菌學(xué)治愈、臨床治愈和痊愈。(1)細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)：連續(xù)3次痰NTM培養(yǎng)陰性，每次間隔至少1個(gè)月，陰轉(zhuǎn)時(shí)間以首次陰轉(zhuǎn)的時(shí)間計(jì)算。若無(wú)痰則一次支氣管沖洗液或灌洗液NTM培養(yǎng)陰性即為陰轉(zhuǎn)。(2)細(xì)菌學(xué)治愈：在細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)后，連續(xù)多次NTM培養(yǎng)為陰性，直至抗分枝桿菌治療結(jié)束。(3)臨床治愈：抗分枝桿菌治療期間臨床癥狀改善，且持續(xù)至治療結(jié)束，但沒有細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)或細(xì)菌學(xué)治愈的證據(jù)。(4)痊愈：完成了抗NTM治療療程，且同時(shí)滿足細(xì)菌學(xué)治愈和臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)。(5)治療失?。嚎狗种U菌治療≥12個(gè)月，細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)后又出現(xiàn)培養(yǎng)同一種NTM 2次及以上陽(yáng)性或培養(yǎng)一直不能陰轉(zhuǎn)者。(6)細(xì)菌學(xué)復(fù)發(fā)：抗NTM治療結(jié)束后，至少2次培養(yǎng)出和(或)分子生物學(xué)檢測(cè)出與此次相同的致病性NTM菌株。必要時(shí)，可采用基因分型技術(shù)區(qū)分是復(fù)發(fā)還是再感染。(7)死亡：抗NTM治療期間任何原因引起的死亡。(8)療程未結(jié)束。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料

28例患者均為男性，其中AS-矽肺合并NTM肺病患者和AS-矽肺合并肺結(jié)核患者均為14例。平均年齡為(43.5±10.4)歲，平均工齡為(8.3±3.4)年，吸煙指數(shù)為1.5(0.0，15.0)包年，BMI為20.8±3.4；24例患者存在PMF，占總例數(shù)的85.7%。

二、臨床表現(xiàn)

28例患者臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、咳痰、氣喘，發(fā)生率分別為92.9%(26/28)、89.3%(25/28)和64.3%(18/28)。其余癥狀包括咯血1例，胸痛2例，發(fā)熱3例，消瘦5例，發(fā)生率分別為3.6%、7.1%、10.7%、17.9%。未發(fā)現(xiàn)盜汗和食欲下降患者。

三、病原學(xué)和免疫學(xué)檢查

28例患者均進(jìn)行痰液或BALF熒光抗酸桿菌涂片顯微鏡檢查和分枝桿菌培養(yǎng)+菌種鑒定。AS-矽肺合并肺結(jié)核患者涂片陽(yáng)性率為28.6%(4/14)，MTB分子檢測(cè)陽(yáng)性率為63.6%(7/11)，免疫學(xué)檢查陽(yáng)性率為40.0%(4/10)；AS-矽肺合并NTM肺病患者涂片陽(yáng)性率為64.3%(9/14)， MTB分子檢測(cè)陽(yáng)性率為0.0%，免疫學(xué)檢查陽(yáng)性率為25.0%(3/12)。見表1。

紅一、四方面軍川西北會(huì)師后，針對(duì)西北地區(qū)民族構(gòu)成特點(diǎn)，中共中央專門制定《關(guān)于少數(shù)民族中黨的基本方針》，提出“爭(zhēng)取少數(shù)民族在中國(guó)共產(chǎn)黨領(lǐng)導(dǎo)下對(duì)于中國(guó)革命勝利前途有決定的意義?！奔t軍進(jìn)入甘南藏區(qū)，面臨糧食奇缺的巨大困難，紅軍堅(jiān)持執(zhí)行嚴(yán)格的軍紀(jì)，不僅逐漸取得沿途藏族群眾的理解，而且還得到當(dāng)?shù)厣贁?shù)民族的支持援助。卓尼土司楊積慶為紅軍北上讓出通道，“將曹日倉(cāng)的麥糧暗中開放接濟(jì)了過(guò)境的紅軍。當(dāng)時(shí)這個(gè)倉(cāng)設(shè)兩個(gè)倉(cāng)庫(kù)，共裝小麥四、五十萬(wàn)斤。紅軍走后，一個(gè)倉(cāng)庫(kù)內(nèi)的糧食全部吃用完，另一個(gè)倉(cāng)庫(kù)里用去了多半倉(cāng)。”[5]P141就是中國(guó)共產(chǎn)黨領(lǐng)導(dǎo)紅軍執(zhí)行民族政策的典型事例。

表1 28例AS-矽肺合并肺結(jié)核與NTM肺病患者病原學(xué)和免疫學(xué)檢查結(jié)果 [例(構(gòu)成比，%)]

14例NTM肺病患者除1例為快速生長(zhǎng)型NTM(膿腫分枝桿菌)外，其余均為緩慢生長(zhǎng)型NTM，包括鳥分枝桿菌復(fù)合群1例、堪薩斯分枝桿菌3例，其余未進(jìn)行具體分型。NTM肺病患者未行藥物敏感性試驗(yàn)。

14例肺結(jié)核患者中，5例MTB培養(yǎng)陽(yáng)性。藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果顯示，1例為利福平耐藥患者，1例為耐多藥患者，3例為敏感患者。

四、影像學(xué)表現(xiàn)

28例患者胸部CT掃描主要表現(xiàn)為磨玻璃影、小結(jié)節(jié)影、斑片影、團(tuán)塊影和空洞，發(fā)生率分別為53.6%(15/28)、92.9%(26/28)、25.0%(7/28)、71.4%(20/28)和85.7%(24/28)。

AS-矽肺合并肺結(jié)核患者10例出現(xiàn)空洞，發(fā)生率為 71.4%，其中多發(fā)空洞占40.0%；空洞伴PMF者6例，均與空洞呈結(jié)合型表現(xiàn)。AS-矽肺合并NTM肺病患者均存在空洞，空洞發(fā)生率為100.0%，其中多發(fā)空洞占35.7%；空洞伴PMF者10例，其中6例與空洞呈結(jié)合型表現(xiàn)。AS-矽肺合并肺結(jié)核患者共計(jì)14個(gè)空洞，空洞均為內(nèi)壁凹凸不平的厚壁空洞, 空洞長(zhǎng)徑為(2.3±1.1) cm；AS-矽肺合并NTM肺病患者共計(jì)20個(gè)空洞，薄壁空洞占55.0%，且70.0%的空洞內(nèi)壁光滑，空洞長(zhǎng)徑為(2.6±1.1) cm；空洞好發(fā)部位均以兩肺上葉為主，左右肺分布相似。見表2，3和圖1～5。

五、治療及轉(zhuǎn)歸

14例AS-矽肺合并肺結(jié)核患者中，治愈2例，完成治療5例，治療失敗3例(其中1例為利福平耐藥肺結(jié)核患者)，死亡3例(其中1例為耐多藥肺結(jié)核患者)，失訪1例。14例合并NTM肺病患者中，痊愈2例，細(xì)菌學(xué)治愈2例，治療失敗4例，療程未結(jié)束5例，失訪1例。見表4。

表3 AS-矽肺合并肺結(jié)核患者與AS-矽肺合并NTM肺病患者34個(gè)空洞特征

表4 AS-矽肺合并肺結(jié)核和合并NTM肺病患者治療轉(zhuǎn)歸情況 [例(構(gòu)成比，%)]

AS-矽肺合并肺結(jié)核患者和合并NTM肺病患者治療有效率分別為58.3%(7/12)和4/8(排除失訪和療程未結(jié)束)；各發(fā)生氣胸5例，發(fā)生氣胸的比例均為35.7%。

將CT掃描病灶減少、空洞縮小或閉合等影像學(xué)改善征象作為治療有效的必要條件，AS-矽肺合并肺結(jié)核患者和AS-矽肺合并NTM肺病患者治療有效例數(shù)分別為6例和2例，治療有效率分別為50.0%(6/12)和2/8。

圖1～3 患者，男性，26歲，AS-矽肺合并NTM肺病，矽肺Ⅲ期。胸部冠狀位、橫斷位和矢狀位CT掃描顯示，兩肺廣泛小結(jié)節(jié)影(細(xì)箭)，右肺上葉外帶局部薄壁空洞(粗箭)

圖4～5 患者，男性，56歲，AS-矽肺合并NTM肺病，矽肺Ⅲ期。胸部橫斷位、冠狀位CT掃描顯示，兩肺粟粒結(jié)節(jié)影、磨玻璃影、大塊纖維化(黑箭)和多發(fā)空洞(白箭)

討 論

人造石英石板材因具有質(zhì)地堅(jiān)硬、耐高溫、防腐蝕等優(yōu)勢(shì)，在家裝行業(yè)中被廣泛應(yīng)用于廚房、浴室臺(tái)面。人造石英石板材粉塵游離二氧化硅含量超過(guò)90%，作業(yè)時(shí)如不加強(qiáng)防塵、降塵和個(gè)人防護(hù)，暴露3～5年就可導(dǎo)致矽肺的發(fā)生[3,9]。AS-矽肺屬于快進(jìn)型矽肺，病情進(jìn)展快，肺功能下降迅速，病死率高。動(dòng)物試驗(yàn)和體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二氧化硅粉塵對(duì)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用是導(dǎo)致機(jī)體免疫力降低、易感結(jié)核病的重要原因[10-11]。

病原學(xué)檢查是確診分枝桿菌感染的金標(biāo)準(zhǔn)，但矽肺合并肺結(jié)核患者感染病灶被矽肺病所引起的纖維組織包裹，支氣管狹窄、壓迫、閉塞等造成分枝桿菌不易通過(guò)支氣管排出，因此，矽肺合并肺結(jié)核患者痰菌陽(yáng)性率只有10%～20%[12]。本研究顯示，AS-矽肺合并肺結(jié)核患者涂片陽(yáng)性率為28.6%，低于合并NTM肺病患者(64.3%)。矽肺合并肺結(jié)核影像學(xué)改變較單純肺結(jié)核和單純矽肺更復(fù)雜，本研究中AS-矽肺合并肺結(jié)核與合并NTM肺病患者胸部CT表現(xiàn)多樣，主要包括磨玻璃影、小結(jié)節(jié)影、斑片影、團(tuán)塊影和空洞。無(wú)論合并肺結(jié)核還是合并NTM肺病，AS-矽肺空洞的發(fā)生率均較高，并且主要發(fā)生在肺上葉，空洞容易與PMF呈結(jié)合型表現(xiàn)。AS-矽肺合并NTM肺病空洞主要表現(xiàn)為內(nèi)壁光滑的薄壁空洞。因此，在快進(jìn)型矽肺合并空洞時(shí)，特別當(dāng)抗結(jié)核治療效果不佳時(shí)，內(nèi)壁光滑的薄壁空洞要考慮為NTM肺病的可能。

近年，NTM病患病率在一些國(guó)家和地區(qū)呈上升趨勢(shì)[13-15]，NTM肺病占NTM病的80%～90%，肺部NTM的分離率從1.3/10萬(wàn)人上升至22.2/10萬(wàn)人[16]。在中國(guó)福州地區(qū)NTM 肺病患者中，塵肺是支氣管擴(kuò)張和肺結(jié)核之后第三常見易感因素[17]。在美國(guó)，矽肺也是繼囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張、慢性阻塞性肺疾病之后的好發(fā)NTM肺病的肺部基礎(chǔ)疾病[18]。NTM肺病具有與結(jié)核病相似的臨床表現(xiàn)，本研究將AS-矽肺合并NTM肺病和AS-矽肺合并肺結(jié)核患者進(jìn)行對(duì)比，也得到了相似的結(jié)論。涂片顯微鏡觀察無(wú)法證實(shí)NTM，NTM肺病只能通過(guò)分枝桿菌培養(yǎng)和菌種鑒定或NTM分子檢測(cè)才能確診，NTM分子檢測(cè)技術(shù)普及不夠且價(jià)格昂貴，目前分枝桿菌培養(yǎng)和菌型鑒定仍是最廣泛使用和較為敏感的方法。本研究所有NTM肺病患者也都是通過(guò)分枝桿菌培養(yǎng)和PNB鑒定得以確診的。

AS-矽肺合并肺結(jié)核的化療原則與單純肺結(jié)核相同，但由于化療藥物不易透過(guò)矽肺結(jié)節(jié)，化療方案除應(yīng)采用多藥聯(lián)合外還應(yīng)該延長(zhǎng)療程。本研究AS-矽肺合并NTM肺病患者和合并肺結(jié)核患者治療有效率均較低，分別為4/8和58.3%，如同時(shí)考慮影像學(xué)改善和細(xì)菌學(xué)陰轉(zhuǎn)，NTM肺病患者治療有效率只有2/8。這除了與緩慢生長(zhǎng)型NTM耐藥性強(qiáng)、目前沒有有效治療藥物有關(guān)外，也與快進(jìn)型矽肺病情較一般慢性矽肺進(jìn)展更快有關(guān)。筆者曾經(jīng)對(duì)98例AS-矽肺患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)快進(jìn)型矽肺胸部CT掃描出現(xiàn)進(jìn)展平均需要0.8年，最短需要2個(gè)月[3]。高濃度矽塵吸入除了導(dǎo)致快進(jìn)型矽肺，同時(shí)可引發(fā)多種自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者屢見發(fā)生于快進(jìn)型矽肺患者[19]。矽塵誘導(dǎo)的自身免疫功能失調(diào)一方面與矽肺的發(fā)生發(fā)展相互促進(jìn)，另一方面給了條件致病菌——NTM以可乘之機(jī)。這可能是矽肺合并NTM肺病患者數(shù)增多、治療困難的重要原因。

快進(jìn)型矽肺患者合并肺部空洞時(shí)，除了考慮結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群感染，也需根據(jù)空洞特征警惕NTM肺病的可能。重視肺結(jié)核與NTM肺病化療的同時(shí)，快進(jìn)型矽肺的抗纖維化治療也是不容忽視的重要環(huán)節(jié)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)陳子丹：收集病例資料、統(tǒng)計(jì)并分析數(shù)據(jù)、撰寫論文；毛翎：審閱并修改論文、定稿