張文君，劉俊，張平，吳桂華，邵銀進(jìn)

（1.贛州市人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，贛州 341000；2.贛州市人民醫(yī)院神經(jīng)外科，贛州 341000）

神經(jīng)性病理性疼痛（neuropathic pain,NP）是軀體感覺(jué)系統(tǒng)損傷或疾病導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)支配區(qū)域等出現(xiàn)疼痛，疼痛可為自發(fā)性、陣發(fā)性、持續(xù)性，部分因素刺激后疼痛反應(yīng)加劇。NP 在普通人群中患病率高達(dá)6%～7%，脊髓損傷患者中約有40%以上的會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的NP，疼痛性質(zhì)常表現(xiàn)為銳痛，NP 給患者帶來(lái)不愉快的情緒體驗(yàn)并嚴(yán)重影響康復(fù)治療、日常生活、睡眠等[1-2]。NP 產(chǎn)生的機(jī)制尚不明確，目前的治療方法療效有限，多為以藥物治療為主。在這類患者中，因各種原因僅有30%～40%的患者聲稱他們通過(guò)藥物治療獲得了令人滿意(＞50%)的慢性疼痛緩解[1]，但僅靠單一口服藥物療效不確定。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激 (repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS) 技術(shù)是一種顱外神經(jīng)調(diào)控刺激技術(shù)，具有無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛、操作簡(jiǎn)易及安全指數(shù)高等優(yōu)點(diǎn)。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明rTMS 可刺激大腦皮質(zhì)調(diào)節(jié)脊髓內(nèi)星型膠質(zhì)細(xì)胞功能，緩解脊髓損傷大鼠NP[3]。國(guó)外一些臨床研究也表明高頻rTMS 刺激大腦初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)（M1）對(duì)治療NP 可得到部分患者有效應(yīng)答[4]，國(guó)內(nèi)對(duì)這方面的研究較少，暫無(wú)臨床研究參考。本文旨在探討加巴噴丁聯(lián)合rTMS 治療脊髓損傷患者NP 的臨床治療效果，以期為今后臨床診療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2021 年1 月在贛州市人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科住院治療的脊髓損傷伴NP 患者36 例。其中男性21 例，女性15 例，兩組患者性別、年齡、損傷平面等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有對(duì)比性。見(jiàn)表1。本研究獲本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）行脊髓磁共振證實(shí)的脊髓損傷患者；（2）符合美國(guó)脊髓損傷協(xié)會(huì)(American Spinal Injury Associatio ASIA）診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）NP 符合國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）疼痛VAS 評(píng)分≥4 分；（5）無(wú)認(rèn)知障礙，能配合評(píng)估檢查者；（6）簽署治療同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：顱內(nèi)金屬植入、近期腦外傷、顱內(nèi)感染者；存在癲癇或疑似癲癇病史；有rTMS 治療的禁忌證；合并嚴(yán)重心、肺、腎功能不全等嚴(yán)重疾患。

1.3 治療方法 對(duì)照組口服加巴噴丁0.3 g 3 次每日及常規(guī)康復(fù)治療1 次每日，治療組在對(duì)照組方案加rTMS 治療（CCY-I 型，武漢依瑞德公司生產(chǎn))，選用“8”字治療線圈。刺激靶點(diǎn)為初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(M1 區(qū))，給予rTMS 靜息運(yùn)動(dòng)閾值刺激（頻率10 Hz強(qiáng)度80%）。2 組患者每天治療1 次，連續(xù)5 天，共治療4 周。受試者戴耳罩以保護(hù)聽(tīng)力。治療前后觀察患者有無(wú)不適感。對(duì)照組在相同腦區(qū)給予假刺激。

1.4 觀察指標(biāo) 疼痛評(píng)分 采用目測(cè)類比法(VAS)進(jìn)行患者疼痛程度評(píng)分，通過(guò)數(shù)據(jù)評(píng)分分析對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組對(duì)疼痛改善的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。

情緒評(píng)定 焦慮程度評(píng)定采用漢密爾頓焦慮量表(HAMA)，抑郁程度評(píng)定采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)。由2 名評(píng)定員進(jìn)行聯(lián)合檢查獨(dú)立評(píng)分，對(duì)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組同時(shí)對(duì)焦慮、抑郁程度改善的效果進(jìn)行比較。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0 版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用（）表示，組內(nèi)數(shù)據(jù)比較采用配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，組間數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，P＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前分別比較兩組患者VAS 評(píng)分、HAMA評(píng)分、HAMD 評(píng)分，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組的VAS 評(píng)分均較治療前降低(P＜0.05)，且實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組治療后低，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。治療后，實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組的HAMA、HAMD 評(píng)分均較前降低，且實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組治療后低，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前及治療后VAS 評(píng)分、HAMA 評(píng)分、HAMD 評(píng)分比較

3 討論

脊髓損傷后NP 癥狀重，病程時(shí)間長(zhǎng)，處理棘手，僅部分患者對(duì)單一藥物治療有一定療效，單一藥物治療療效差、耐受性差，而新型有效的藥物還有待進(jìn)一步研究。目前脊髓損傷后NP 的機(jī)制尚不明確，新的研究發(fā)現(xiàn)脊髓損傷將誘發(fā)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞的活化，激活的神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放一系列活性物質(zhì)，啟動(dòng)跨膜結(jié)合蛋白的相關(guān)通道，正性調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)促進(jìn)疼痛遞質(zhì)的傳遞[5]。這表明NP 患者存在中樞神經(jīng)興奮性增高及感覺(jué)通路傳導(dǎo)失調(diào)。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)技術(shù)是利用時(shí)變磁場(chǎng)在大腦神經(jīng)元中產(chǎn)生感應(yīng)電流，調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)及電位變化，并通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性而用于治療各種疾病的無(wú)創(chuàng)神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。Lefaucheur 等的研究發(fā)現(xiàn)，慢性NP 與運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)去抑制有關(guān)，而高頻(頻率＞5Hz)rTMS 則具有興奮腦皮質(zhì)的作用，高頻rTMS 可通過(guò)恢復(fù)皮質(zhì)抑制而有效緩解疼痛[6]。多個(gè)研究表明M1 區(qū)高頻rTMS 對(duì)NP 有緩解 作用[4，7-8]，Chen-Guang Zhao 等的研究表明，運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)M1 區(qū)10 Hz rTMS 可減輕SCI 早期急性神經(jīng)病理性疼痛，可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)眾多區(qū)域突觸傳遞的調(diào)節(jié)因子的分泌[9]。Shen Z 等的研究表明，rTMS 對(duì)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)SCI 后NP 在rTMS 療程結(jié)束后2～6 周疼痛緩解效果仍明顯好于假rTMS 組[10]，表明rTMS 在SCI 后NP 的早期及中期治療中均有效果。高頻rTMS 刺激大腦M1 區(qū)治療疼痛在2014 年已被歐洲指南作為A 級(jí)證據(jù)推薦[1]。研究表明rTMS 治療疼痛的病理生理機(jī)制：（1）改變大腦皮質(zhì)的興奮性，抑制感覺(jué)通路經(jīng)脊髓丘腦通路的傳遞而減輕疼痛[11]；（2）改變腦神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)[6]；（3）改變腦灌注和腦代謝[12]；（4）減低背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元型一氧化氮合酶的合成表達(dá)，減低星形膠質(zhì)細(xì)胞的一氧化氮/環(huán)鳥(niǎo)苷酸途徑的激活等[3]。

本研究選取36 名脊髓損傷患者，對(duì)照組給予加巴噴丁藥物治療輔助常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上在患者M(jìn)1 區(qū)給予高頻（10 Hz）rTMS，結(jié)果顯示，對(duì)照組疼痛程度、抑郁焦慮情緒有所改善；實(shí)驗(yàn)組患者疼痛程度、焦慮抑郁情緒均明顯改善，表明加巴噴丁聯(lián)合rTMS 較單一加巴噴丁治療NP 可獲得更好的緩解效果，同時(shí)能較大程度上減輕患者焦慮抑郁情緒，且治療組情緒緩解程度優(yōu)于對(duì)照組，表明焦慮、抑郁情緒的緩解和疼痛程度緩解正相關(guān)。NP 一定程度上受睡眠、抑郁情緒的影響，當(dāng)脊髓損傷后的疼痛程度的改善，患者的焦慮及抑郁情緒也出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。也有研究表明，rTMS 治療可以影響杏仁核，通過(guò)對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的直接作用從而調(diào)節(jié)情緒，從而間接的影響鎮(zhèn)痛效果[13-14]。

第二代抗癲癇藥加巴噴丁，是目前治療神經(jīng)性疼痛常用藥物之一，是神經(jīng)遞質(zhì)-氨基丁酸類似物，產(chǎn)生抑制效應(yīng)從而緩解疼痛。但長(zhǎng)期服用可有嗜睡、眩暈、周圍性水腫、行走不穩(wěn)、疲勞感等副作用[15]，單一用藥（0.3 g 3 次每日）疼痛緩解程度低，藥物加量后副作用亦隨之加重。本治療方案采用加巴噴丁聯(lián)合rTMS 治療NP，結(jié)果表明加巴噴?。?.3 g 3 次每日）聯(lián)合rTMS 治療NP 較單一加巴噴丁藥物治療效果更佳，表明高頻rTMS 刺激M1區(qū)具有減輕脊髓損傷患者NP 的作用，同時(shí)可較大程度緩解患者情緒障礙。本研究還存在一些不足：（1）納入的脊髓損傷患者未進(jìn)行損傷分級(jí)；（2）樣本量較小，僅為單中心研究；（3）隨訪時(shí)間偏短，未能確定經(jīng)rTMS 治療NP 的遠(yuǎn)期療效。