徐石張，謝敏娟

（1.宜春學院附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科,宜春 336000；2.宜春學院病理教研室,宜春 336000）

美國腎臟病基金會制定的慢性腎臟病臨床實踐指南（NKF-K/DOQI）關(guān)于血管通路指南指出，成熟的動靜脈內(nèi)瘺（Arteriovenous Fistula,AVF）不僅能為血液透析患者提供充足的血流量，而且使用時間長，并發(fā)癥少，已成為血液透析患者最理想的血管通路[1]。為保障內(nèi)瘺的通暢，學者們在不斷探索術(shù)后有效的保護措施與治療方案。國外研究報道顯示，氯吡格雷（Clopidogrel，CPG）可改善維持性血液透析患者血液高凝狀態(tài)，有效預防AVF 血栓形成，從而延長內(nèi)瘺使用時間[2]。在國內(nèi)鮮有研究顯示：CPG 對于維持性血液透析患者的內(nèi)瘺栓塞有明顯的改善作用[3-4]。但是CPG 治療時存在一定不良反應，且長期服用CPG 治療時不良反應將明顯增加。本次研究主要探討內(nèi)瘺術(shù)后CPG 治療對內(nèi)瘺形成的有效性與安全性，同時將CPG 與阿司匹林腸溶片（Aspirin，ASA）治療相對比，探索更為有效與安全的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依照美國NKF-K/DOQI 指南，選取宜春市人民醫(yī)院2017 年1 月至2020 年5 月收治的45 例慢性腎臟病患者作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法，將患者隨機分成CPG 治療組（15 例）、ASA 治療組（15 例）與對照組（15 例）。三組的性別、年齡、體重、患病率（高血壓病、糖尿?。⒛冈瓡r間（PT）、凝血酶原時間活動度（PT%）、國際標準化比值（INR）、活化部分凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時間（TT）、血小板計數(shù)（PLT）等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。其中包含女性19 例，男性26 例，其中伴有高血壓病史32 例，糖尿病病史10 例。納入對象的原發(fā)疾病包括慢性腎小球腎炎24 例、高血壓性腎病13 例、糖尿病性腎病7 例、梗阻性腎病1 例。

表1 三組患者一般資料的比較

納入標準：①患者已確診為CKD5 期；②接受長期血液透析治療方案，愿意行AVF 手術(shù)的;③患者及其家屬均知情同意。排除標準：①既往已確診存在血液系統(tǒng)疾病，如骨髓瘤、血小板性紫癜、白血病、血友病等血液系統(tǒng)疾病；②CPG 過敏；③ASA過敏；④嚴重肝臟疾??；⑤活動性出血。本研究經(jīng)宜春市人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 研究方法

1.2.1 分組與治療 利用隨機數(shù)字表法，將納入研究患者隨機分成CPG 治療組、ASA 治療組、對照組。CPG 組：患者于術(shù)后開始服用硫酸氫氯吡格雷片50 mg、每日一次（泰嘉，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20000542）；ASA 組：患者術(shù)后開始服用阿司匹林腸溶片100 mg、每日一次（拜阿司匹林，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20080078）；對照組：術(shù)后未予以硫酸氫氯吡格雷片與阿司匹林腸溶片治療。除以上藥物外，所有患者的一般治療均按照治療指南調(diào)整，如高血壓患者服用降血壓藥，糖尿病患者服用降糖藥或皮下注射胰島素等。若患者伴有明顯水鈉潴留、心力衰竭或電解質(zhì)紊亂等情況，依照指南常規(guī)予以腎臟替代治療。

1.2.2 手術(shù)術(shù)式 患者病情穩(wěn)定時，對其行人工AVF 成形術(shù)，常規(guī)采用左前上肢橈動脈與頭靜脈行端側(cè)吻合。若患者血管條件差，術(shù)前完善雙側(cè)上肢動靜脈血管彩超，選擇血管條件良好上肢行AVF 成形術(shù)。

1.3 觀察指標

1.3.1 化驗與檢查 每位研究對象在入院、術(shù)后用藥1 月、術(shù)后用藥3 月時，分別進行抽血化驗相關(guān)指標，內(nèi)容包含PLT、PT、PT%、INR、APTT、FIB、TT）等。

1.3.2 內(nèi)瘺狹窄率 術(shù)后用藥1 月與術(shù)后用藥3 月時，每位患者均行內(nèi)瘺處血管彩超檢查，觀察內(nèi)瘺吻合口有無血栓形成，計算內(nèi)瘺吻合口內(nèi)徑與血流量大小。所有彩超檢查均由同一位資深熟練的專業(yè)超聲診斷醫(yī)師操作。本文參照Fahrtash 等[5]的研究，采用2.7 mm 作為內(nèi)瘺狹窄的判斷標準。

1.3.3 不良反應 分別統(tǒng)計三組治療過程中出現(xiàn)藥物不良反應，如惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、乏力、頭暈、肝功能異常、血細胞異常、消化道出血、腦出血等。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用()表示，兩組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者內(nèi)瘺狹窄率的比較 術(shù)后用藥1 月后，CPG 組未見內(nèi)瘺狹窄病例，ASA 組與對照組狹窄率分別是6.7%（1/15）、20.0%（3/15），三組的狹窄率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術(shù)后用藥3月后，ASA 組無新增內(nèi)瘺狹窄病例，CPG 組與對照組狹窄率分別是6.7%（1/15）、46.7%（7/15），其中CPG 組內(nèi)瘺狹窄率低于對照組、ASA 組內(nèi)瘺狹窄率低于照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），CPG 組與ASA 組狹窄率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.2 三組患者吻合口內(nèi)徑與內(nèi)瘺血流量的比較術(shù)后用藥1 月后，CPG 組的吻合口內(nèi)徑與內(nèi)瘺血流量均大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），CPG 組與ASA 組的吻合口內(nèi)徑與血流量比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表2）。ASA 組內(nèi)瘺血流量高于對照組，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），吻合口內(nèi)徑與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

術(shù)后用藥3 月后，CPG 組、ASA 組吻合口內(nèi)徑與內(nèi)瘺血流量均大于對照組，且差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。CPG 組內(nèi)瘺血流量高于ASA 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），但兩組吻合口內(nèi)徑比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 三組患者內(nèi)瘺情況的比較

2.3 三組患者實驗室檢查的比較 整個研究過程中，三組間的PT、FIB 與PLT 的差異均無統(tǒng)計學意義（表3）。在術(shù)后用藥1 月時，CPG 組的PT%與APTT 結(jié)果均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而INR 與TT 結(jié)果差異于ASA 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。ASA 組的APTT 與TT 結(jié)果均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。在術(shù)后用藥3 月時，CPG 組、ASA 組的APTT 與TT 結(jié)果均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其余實驗室指標均無統(tǒng)計學意義。見表3。

表3 三組患者實驗室檢查的比較

2.4 三組患者不良反應的比較 CPG 組與ASA 組常見的不良反應均為腹瀉、腹痛，分別為2 例與3例，與對照組比較均無統(tǒng)計學差異。三組間均未出現(xiàn)消化道出血、腦出血等嚴重不良反應。

3 討論

據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計，全世界患有慢性腎臟?。–hronic Kidney Disease，CKD）的人數(shù)約占總?cè)丝?0%，其中已達到終末期腎臟病 (End Stage Renaldisease，ESRD)水平的約有600 萬人，且每年約達150 萬的患者開始接受腎臟替代治療[6-7]。作為透析患者的生命線，AVF 是主要的永久性血管通路，而內(nèi)瘺處血栓形成是內(nèi)瘺失效的最主要原因，不僅影響血透患者的透析充分性和生活質(zhì)量，也會增加患者的經(jīng)濟負擔，甚至影響患者的生存[8-10]。

AVF 血栓形成是綜合原因?qū)е碌暮蠊珻KD的微炎癥狀態(tài)對血管內(nèi)膜的損傷是動靜脈內(nèi)瘺早期失功的基礎(chǔ)因素[11]，動靜脈吻合手術(shù)直接對血管內(nèi)皮的機械損傷易誘發(fā)血小板聚集、啟動凝血機制，超濾脫水及低血壓狀態(tài)導致血流速度減慢，靜脈壓力改變至血管內(nèi)膜增生等這些都是導致自體AVF 血栓形成的主要病因[12-14]。新型的抗血小板聚集藥物CPG 能選擇性地抑制ADP 與血小板膜受體結(jié)合，抑制激活ADP 與糖蛋白GPIIb/IIIa 復合物，從而抑制血小板聚集，并且CPG 具有一定的抗炎作用，可改善尿毒癥患者的微炎癥狀態(tài)，也有助于減少血栓的形成[15-16]?？寡“寰奂幬顲PG 與ASA 已廣泛應用于心腦血管疾病的預防與治療中[17]。為預防AVF 血栓形成，保持內(nèi)瘺血流通暢，部分學者已將抗血小板聚集藥物應用于內(nèi)瘺術(shù)患者的治療。

一項隨機雙盲試驗中，每天服用CPG 75 mg的患者AVF 術(shù)后2 月內(nèi)瘺失功的概率僅為5.2%，而安慰劑對照組內(nèi)瘺失功概率高達21.6%，且治療組未出現(xiàn)危及生命的不良事件[18]。同樣地，Hasegawa T 等[19]研究發(fā)現(xiàn)服用ASA 治療的1 年間，病人內(nèi)瘺失功的概率明顯低于對照組，且消化道出血等不良事件并未明顯差異于對照組。在本次研究中，給予患者AVF 術(shù)后服用CPG 或ASA 治療，盡管術(shù)后用藥1 月時三組間的內(nèi)瘺狹窄率無明顯統(tǒng)計學差異，然而在術(shù)后用藥3 月時，CPG 組與ASA 組的內(nèi)瘺狹窄率均明顯低于對照組，證明CPG 與ASA在預防AVF 術(shù)后內(nèi)瘺狹窄均有保護作用，這與先前學者研究類似。與對照組相比，其余兩組中APTT、TT 結(jié)果較為異常，其余實驗室檢查基本無差異，而在不良反應發(fā)生率的比較中，腹瀉、腹痛等消化道反應最為常見，但三組間差異無顯著性，且消化道出血、腦出血等嚴重不良反應均未有發(fā)生，說明CPG 與ASA 在AVF 患者治療中安全。

在一項隨訪1 年的隨機對照試驗中，Abacilar AF 等[20]發(fā)現(xiàn)動靜脈內(nèi)瘺術(shù)后服用CPG 治療可明顯改善內(nèi)瘺血流量，縮短內(nèi)瘺成熟時間，降低AVF急性與慢性血栓發(fā)生概率。同樣，本次研究證明短期服用CPG 或ASA 均可改善吻合口內(nèi)徑，增加內(nèi)瘺處血流量，對AVF 成熟具有保護作用，但CPG治療效果略優(yōu)于ASA，其術(shù)后內(nèi)瘺血流量明顯高于ASA 組，為滿足血透患者充足血流量提供保障。綜上所述，AVF 術(shù)后早期服用CPG 或ASA，對保護內(nèi)瘺通暢、避免瘺口狹窄、預防內(nèi)瘺失功存在一定的療效，且兩中藥物均安全有效，但CPG 療效略優(yōu)于ASA 治療。由于納入對象較少，存在研究局限性，有待于將來更大樣本、多中心的隨機對照實驗進一步明確與驗證。