何清柳 劉維輝 蔡隆渤 陰?kù)厦?黃庭芳

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科，福建泉州 362000

前列腺癌在全球男性的癌癥中發(fā)病率處于第2位，死因?yàn)榈?位[1]，同時(shí)是我國(guó)男性常見(jiàn)惡性腫瘤的第6位[2]。大部分前列腺癌患者確診時(shí)處于晚期，特別是去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer，CRPC），常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，容易發(fā)生骨折、脊髓壓迫等骨相關(guān)事件（skeletal-related events，SREs）[3]，嚴(yán)重影響患者身體健康。因此，在堅(jiān)持前列腺癌基礎(chǔ)治療的同時(shí)，骨轉(zhuǎn)移灶的預(yù)防和治療將是降低SREs的重要手段。部分骨轉(zhuǎn)移患者使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物（如唑來(lái)膦酸）后效果欠佳，因此骨靶向藥物（如地舒單抗）的需求明顯增加[4]。本研究就地舒單抗與唑來(lái)膦酸對(duì)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的臨床療效進(jìn)行分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年1月至2022年3月就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，共18例，均為漢族男性，均有骨痛。根據(jù)患者治療方案分為兩組，每組各9例。唑來(lái)膦酸組：年齡55～86歲，平均（71.67±9.35）歲；地舒單抗組：年齡64～86歲，平均（75.00±6.98）歲。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：活檢或手術(shù)標(biāo)本病理符合前列腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；全身骨掃描確診骨轉(zhuǎn)移者；生存期預(yù)計(jì)1年以上者。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重心血管疾病者；有嚴(yán)重肝腎功能不全者。

1.3 方法

兩組均行基礎(chǔ)內(nèi)分泌治療方案：注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球（北京博恩特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093809），用法用量：3.75 mg，皮下注射q28d；醋酸阿比特龍片（江西山香藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20193276），用法用量：1000 mg，口服 qd。

唑來(lái)膦酸組：唑來(lái)膦酸注射液（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)四川海蓉藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183098），用法用量：5 mg，靜脈滴注q28d。

地舒單抗組：地舒單抗注射液（Amgen INc.，注冊(cè)證號(hào)：S20190025），用法用量：120 mg，皮下注射q28d。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療12周后，隨訪(fǎng)如下指標(biāo)。①骨痛加劇次數(shù)：每月出現(xiàn)需要加用阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛的骨痛次數(shù)；②血清堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）；③不良反應(yīng)：臨床表現(xiàn)為無(wú)其他原因的消化道癥狀、過(guò)敏、低鈣血癥、頜骨壞死、骨折、腎功能異常等；④依從性：患者按時(shí)再次接受原治療方案的意愿等級(jí)；Ⅰ級(jí)：0～1分，Ⅱ級(jí)：2～5分，Ⅲ級(jí)：6～7分，Ⅳ級(jí)別：8～10分。量表信度系數(shù)為0.879。依從性分度為：一般（Ⅰ、Ⅱ級(jí)），良好（Ⅲ、Ⅳ級(jí)）。依從良好率=良好例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用Fisher精確檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，行t檢驗(yàn)，P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后骨痛加劇次數(shù)比較

治療前，兩組骨痛加劇次數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療12周后，地舒單抗組的骨痛加劇次數(shù)明顯小于唑來(lái)膦酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后骨痛加劇次數(shù)比較（次，x ± s）

2.2 兩組治療前后血清ALP水平比較

治療前，兩組的血清ALP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療12周后，地舒單抗組的血清ALP水平明顯小于唑來(lái)膦酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后血清ALP水平比較（mmol/L，x ± s）

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

治療12周后，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為無(wú)其他原因引起的惡心及腎功能不全，其中地舒單抗組出現(xiàn)惡心2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為22.222%；唑來(lái)膦酸組出現(xiàn)惡心2例，腎功能不全1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為33.333%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1.000）。

2.4 兩組依從性比較

治療12周后，對(duì)兩組患者依從性進(jìn)行比較，地舒單抗組較唑來(lái)膦酸組更佳，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組依從性比較

3 討論

我國(guó)前列腺癌患者早期大部分無(wú)明顯臨床癥狀，出現(xiàn)癥狀確診時(shí)常伴有骨轉(zhuǎn)移。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移打破骨形成與骨吸收間的平衡，影響骨重塑，常引起SREs[5]。由于去勢(shì)治療貫穿轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療全程，SREs的發(fā)生也涉及整個(gè)治療過(guò)程，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。因此，在臨床中積極治療前列腺癌的同時(shí)，需要積極治療骨轉(zhuǎn)移，防治SREs[7]。大部分前列腺癌骨轉(zhuǎn)移灶為成骨性改變，少部分混合溶骨性改變，研究表明，溶骨抑制后可抑制成骨病理性改變[8]。NCCN、CACA-GU、CSCO-PC等國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南均推薦對(duì)于CRPC骨轉(zhuǎn)移患者，使用唑來(lái)膦酸或地舒單抗[9]。

唑來(lái)膦酸作為雙膦酸鹽類(lèi)經(jīng)典代表藥物，骨親和力強(qiáng)，可通過(guò)破骨細(xì)胞、生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、免疫系統(tǒng)、甲羥戊酸途徑等多個(gè)方面誘導(dǎo)成熟破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨質(zhì)吸收[10]。地舒單抗是一種骨吸收抑制劑，作為一種全人源單克隆抗體，它能特異性結(jié)合核因子κB受體活化因子配體，減少其與核因子κB受體活化因子的結(jié)合[11]，模擬護(hù)骨素作用，抑制破骨細(xì)胞激活，降低骨吸收活性，抑制生長(zhǎng)因子釋放和腫瘤增殖，使骨密度增加，減少骨折發(fā)生機(jī)會(huì)[12]。同時(shí)地舒單抗還可以與前列腺癌細(xì)胞上的RANK結(jié)合，抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移[13]。與雙膦酸鹽類(lèi)對(duì)比，地舒單抗在骨密度增加上優(yōu)勢(shì)顯著，安全性未見(jiàn)明顯降低[14]。臨床試驗(yàn)表明，相對(duì)于唑來(lái)膦酸，使用地舒單抗的CRPC患者可延長(zhǎng)首次SREs以及骨轉(zhuǎn)移時(shí)間，同時(shí)改善無(wú)骨轉(zhuǎn)移生存率[15]。特別是雙膦酸鹽藥物對(duì)腎臟有一定的毒性作用，會(huì)增加急性腎功能不全發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，需根據(jù)腎功能調(diào)整劑量[16]，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者若合并嚴(yán)重腎功能不全，無(wú)法使用雙膦酸鹽類(lèi)藥物，可優(yōu)先選擇對(duì)腎功能損害小的地舒單抗，且無(wú)需調(diào)整劑量[17]，這主要是由于地舒單抗通過(guò)特異性網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)代謝，不經(jīng)腎臟代謝[18]。

本研究結(jié)果提示，相對(duì)于唑來(lái)膦酸組，地舒單抗組的骨痛加劇次數(shù)明顯減少，這與von等[19]的研究結(jié)果一致，說(shuō)明地舒單抗對(duì)骨骼的保護(hù)作用更佳，可有效減少骨痛。在ALP方面，相對(duì)于唑來(lái)膦酸組，地舒單抗組的ALP明顯降低，這提示地舒單抗對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶有明顯改善作用[20]，說(shuō)明地舒單抗對(duì)腫瘤骨轉(zhuǎn)移的抑制作用更好。在不良反應(yīng)方面，相對(duì)于唑來(lái)膦酸組，地舒單抗組未見(jiàn)明顯腎功能損害和血清鈣降低，這提示地舒單抗對(duì)腎臟不良反應(yīng)小[21]，說(shuō)明地舒單抗對(duì)腎功能損害??；同時(shí)未見(jiàn)血清鈣明顯降低[22]，這可能是地舒單抗用藥評(píng)估時(shí)間不足，有待進(jìn)一步延長(zhǎng)研究時(shí)長(zhǎng)再評(píng)估。在依從性方面，地舒單抗組較唑來(lái)膦酸組更佳，這很可能是由于地舒單抗療效顯著，副作用小，而且給藥方式更方便，這與Qian等[23]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，地舒單抗在治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中可明顯減少骨痛加劇次數(shù)，顯著降低ALP，臨床療效顯著；同時(shí)其對(duì)腎損害小，安全性好，使用方便，依從性更高。但本研究仍存在局限性，需充分改進(jìn)，如增加研究對(duì)象數(shù)量，增加樣本量，使結(jié)論更加可靠；延長(zhǎng)研究時(shí)程，充分評(píng)估臨床療效和副作用，使結(jié)論更加充分；聯(lián)合多中心研究，減少地域差異，使結(jié)論更加普適等。隨著地舒單抗的臨床應(yīng)用增加，其在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的作用機(jī)制、臨床療效、安全性等各方面將進(jìn)一步深入，與前列腺癌的其他治療方案的聯(lián)合應(yīng)用將不斷使患者獲益，甚至藥物的更新升級(jí)將進(jìn)一步加強(qiáng)。