張 宇 陳航華 劉翠嫻 黃翠蘭

1.廣東省佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東佛山 528500；

2.廣東省佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東佛山 528500；

3.廣東省佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院兒保科，廣東佛山 528500

乙型肝炎（簡(jiǎn)稱“乙肝”）病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重危害公共衛(wèi)生安全的問(wèn)題之一[1]。目前，全世界有超3億的慢性乙肝感染患者，其中50%以上由母嬰垂直傳播導(dǎo)致[2]。HBV感染的年齡越小，其成年后發(fā)展為慢性乙型肝炎的概率越大[3-4]。因此，對(duì)乙肝陽(yáng)性孕婦及其新生兒采取有效的預(yù)防阻斷措施，是乙肝防控領(lǐng)域的重要課題。本研究選取2018年7月至2020年6月在佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院（我院）產(chǎn)檢、生產(chǎn)的HBV陽(yáng)性孕婦及其活產(chǎn)新生兒為研究對(duì)象，對(duì)乙肝病毒高載量孕婦與乙肝病毒低載量孕婦進(jìn)行對(duì)比研究，探討本地區(qū)乙肝病毒高載量孕婦產(chǎn)前干預(yù)效果與母嬰阻斷率的關(guān)聯(lián)性，為本地區(qū)制訂合理的乙肝母嬰阻斷預(yù)防措施提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年7月至2020年6月在我院進(jìn)行產(chǎn)檢、生產(chǎn)的乙肝病毒高載量孕婦183名作為研究對(duì)象，規(guī)律產(chǎn)檢并愿意接受抗病毒治療病例141例作為治療組，不愿接受抗病毒治療或未定期產(chǎn)檢來(lái)院生產(chǎn)的病例42例作為未治療組，另選取乙肝病毒低載量孕婦83例作為對(duì)照組。乙肝患者診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)制定的《慢性乙型肝炎防治指南》[5]，納入標(biāo)準(zhǔn)：①初產(chǎn)婦且未接受過(guò)抗乙肝病毒藥物治療或乙肝免疫球蛋白治療、肝臟功能指標(biāo)無(wú)明顯臨床異常癥狀、單胎依從性好；②年齡20～45歲，未同時(shí)攜帶丙肝病毒或其他影響肝臟功能的病毒；③符合本研究乙肝病毒高載量病例定義標(biāo)準(zhǔn)：HBV-DNA≥1×106IU/ml，乙肝病毒低載量病例定義標(biāo)準(zhǔn)：HBV-DNA＜1×104IU/ml。排除標(biāo)準(zhǔn)：①攜帶HBV的經(jīng)產(chǎn)婦、雙胎或多胎、肝功能指標(biāo)有明顯臨床癥狀者、依從性差；②合并HCV、HEV、HIV等其他病毒感染疾?。虎勖黠@的腎、心血管、呼吸系統(tǒng)疾??；④B超顯示胎兒異常。三組孕婦一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。本研究方法、目的、預(yù)期結(jié)果及潛在風(fēng)險(xiǎn)等均充分告知參與研究的所有患者及其家屬，并簽署知情同意書(shū)，研究方法經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)討論認(rèn)為符合倫理標(biāo)準(zhǔn)要求。

表1 三組一般資料比較（x ± s）

1.2 方法

治療組于孕24～28周開(kāi)始使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[葛蘭素史克（天津）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20153090]300 mg/d或替比夫定片（北京諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20070028）600 mg/d進(jìn)行抗病毒治療直至生產(chǎn)停藥，并于用藥前及生產(chǎn)前檢測(cè)乙肝兩對(duì)半定量、HBV-DNA載量、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT）、肌酸激酶（creatine kinase，CK），未治療組和對(duì)照組不予干預(yù)治療，于生產(chǎn)前檢測(cè)乙肝兩對(duì)半定量、HBV-DNA載量；治療組、未治療組及對(duì)照組的孕婦生產(chǎn)后，在12 h內(nèi)對(duì)其新生兒注射乙型肝炎免疫球蛋白（華蘭生物股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20023028）100 IU，并同時(shí)在不同的部位接種重組酵母乙型肝炎疫苗（重組乙型肝炎疫苗，北京天壇生物制品股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20013004）10 μg，且于 1月齡和6月齡時(shí)分別進(jìn)行第2和第3針乙肝疫苗注射。在完成第三針乙肝疫苗注射后1個(gè)月，對(duì)嬰兒進(jìn)行乙肝兩對(duì)半定量、肝功能及HBV-DNA載量檢測(cè)。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

所有的檢測(cè)標(biāo)本均采用血清。乙型肝炎兩對(duì)半定量采用邁瑞化學(xué)發(fā)光法，HBV-DNA檢測(cè)采用PCR-熒光探針?lè)ǎㄉ虾？迫A生物工程股份有限公司），ALT和CK使用日立生化儀7600進(jìn)行檢測(cè)；統(tǒng)計(jì)各組ALT、HBV-DNA載量、不良反應(yīng)發(fā)生率及產(chǎn)婦產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥感染、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)及新生兒Apgar評(píng)分＜10分發(fā)生率；統(tǒng)計(jì)各組嬰幼兒乙肝阻斷情況：嬰幼兒乙肝表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性者為血清學(xué)阻斷失敗，HBV-DNA陽(yáng)性者為分子生物學(xué)阻斷失敗，HBsAg陰性且HBV-DNA陽(yáng)性者為隱匿性感染（OBI）。

為保障檢測(cè)結(jié)果的可信度及準(zhǔn)確性，整個(gè)檢測(cè)過(guò)程需同時(shí)進(jìn)行高低質(zhì)控品共同操作，結(jié)果在控則認(rèn)定本次檢測(cè)結(jié)果可信。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)分析。以P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組治療前后ALT、CK和HBV-DNA載量比較

乙肝病毒高載量孕婦經(jīng)過(guò)規(guī)范的抗病毒治療，ALT、HBV-DNA載量明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），見(jiàn)表2。

表2 治療組治療前后ALT、CK和HBV-DNA載量比較（x ± s）

2.2 三組乙肝病毒高載量孕婦抗病毒治療安全性比較

三組孕期孕婦不良反應(yīng)均為輕度，且三組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；三組產(chǎn)后出血、產(chǎn)褥期感染、早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、Apgar＜10分發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三組乙肝病毒高載量孕婦抗病毒治療安全性比較[n（%）]

2.3 乙肝病毒母嬰阻斷效果評(píng)價(jià)

治療組和對(duì)照組的血清學(xué)[HBsAg（-）]和分子生物學(xué)[HBV-DNA（-）]乙肝母嬰阻斷率均高于未治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05），而治療組與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；阻斷失敗個(gè)案中，治療組及對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)OBI，未治療組OBI發(fā)現(xiàn)1例（2.38%），見(jiàn)表4。

表4 三組孕婦所產(chǎn)嬰幼兒乙肝阻斷率比較[n（%）]

2.4 孕婦乙肝病毒載量與母嬰阻斷效果的相關(guān)性分析

由于乙肝病毒母嬰阻斷效果受多種因素影響，尤其受母嬰個(gè)體差異影響明顯，為非線性、非正態(tài)分布，故采用Spearman秩相關(guān)分析（賦值情況：阻斷成功=1，阻斷失敗=0），結(jié)果顯示，母體乙肝病毒感染模式與阻斷效果呈正相關(guān)（r=0.682，P＜ 0.05），母體乙肝病毒載量與阻斷效果呈負(fù)相關(guān)（r=-0.591，P＜ 0.05）。

3 討論

母嬰傳播已成為我國(guó)主要的HBV感染途徑[4-5]。乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白的應(yīng)用，為人類阻斷HBV的母嬰垂直傳播提供了診療思路，對(duì)孕婦進(jìn)行有效的產(chǎn)檢管理和采取合適的干預(yù)措施，是減少乙肝母嬰傳播和“消除病毒性肝炎”工程的重中之重。

HBV-DNA高載量孕婦抗病毒治療的有效性及安全性：本研究中HBV-DNA高載量孕婦接受規(guī)范富馬酸替諾福韋酯或替比夫定進(jìn)行抗病毒治療，能夠大幅降低孕婦體內(nèi)HBV-DNA載量而無(wú)明顯副作用，研究結(jié)果顯示，高載量HBV-DNA攜帶之孕婦，規(guī)范服用抗病毒藥物后，HBV-DNA載量明顯而快速降低，孕婦ALT較治療前降低，提示該類藥物對(duì)HBV有明顯抑制作用、對(duì)孕婦肝功能無(wú)明顯損害，并且孕婦用藥期間無(wú)明顯不良副反應(yīng)，表明HBV-DNA高載量孕婦用藥治療安全有效，與文獻(xiàn)報(bào)道相近[6-9]。然而由于目前乙肝母嬰傳播的危險(xiǎn)性和抗病毒治療的安全性仍不為廣大孕產(chǎn)婦所熟知，仍存在少數(shù)乙肝病毒高載量孕產(chǎn)婦拒絕進(jìn)行規(guī)范化的乙肝抗病毒治療，不重視產(chǎn)前檢查，錯(cuò)失了發(fā)現(xiàn)和阻斷母嬰乙型肝炎傳播的機(jī)會(huì)，這些因素都導(dǎo)致了乙肝母嬰傳播風(fēng)險(xiǎn)上升[10-13]，提示產(chǎn)前乙肝防控知識(shí)宣教顯得重要而迫切。

三組新生兒乙肝阻斷與產(chǎn)婦產(chǎn)前抗病毒干預(yù)之間的關(guān)聯(lián)性：本研究三組孕婦所產(chǎn)新生兒均接受乙肝疫苗接種和乙肝免疫球蛋白注射的主、被動(dòng)免疫治療，治療組血清學(xué)和分子生物學(xué)乙肝母嬰阻斷率均高于未治療組（P＜ 0.05），與對(duì)照組相近，提示通過(guò)有效的抗病毒治療，乙肝病毒高載量孕婦乙肝母嬰傳播能明顯降低。三組血清學(xué)阻斷率與分子生物學(xué)阻斷率相近。隱匿性感染易漏檢需要通過(guò)PCR的方法才能檢測(cè)出乙肝病毒感染的存在[14-15]，本研究266例乙肝陽(yáng)性孕婦所產(chǎn)新生兒僅1例發(fā)生隱匿性感染，占所有研究新生兒的0.38%，表明本地區(qū)隱匿性感染流行較低；同時(shí)，相關(guān)分析結(jié)果顯示，母體HBV感染模式與阻斷效果明顯正相關(guān)而與母體HBV-DNA載量與阻斷率呈負(fù)相關(guān)，本研究為規(guī)范產(chǎn)前干預(yù)降低孕婦病毒載量對(duì)阻斷母嬰垂直傳播提供了實(shí)驗(yàn)室詢證依據(jù)。

綜上所述，加強(qiáng)“乙肝母嬰零傳播工程”的宣傳和流動(dòng)人口有效管理，對(duì)HBV-DNA高載量孕婦進(jìn)行規(guī)范干預(yù)，結(jié)合新生兒規(guī)范的主、被動(dòng)免疫治療，能有效降低乙肝母嬰傳播的概率，對(duì)本地區(qū)母嬰乙肝垂直傳播有效阻斷提供了有價(jià)值的參考依據(jù)，值得推廣，但對(duì)于孕婦進(jìn)行抗病毒治療的安全性及有效性仍然缺乏大數(shù)據(jù)支撐，基于此，本課題將持續(xù)進(jìn)行產(chǎn)前高HBV-DNA載量孕婦進(jìn)行產(chǎn)前干預(yù)的規(guī)范性及有效性研究。