周嬋娟 鄭建濤

1.福建省泉州市第一醫(yī)院老年病科，福建泉州 362000；2.福建省泉州市第一醫(yī)院急診科，福建泉州 362000

2型糖尿病（diabetes mellitus type 2，T2DM）以高血糖為特征，多見于中老年人，又名成人發(fā)病型糖尿病，可引發(fā)多種嚴(yán)重并發(fā)癥，冠心?。╟oronary heart disease，CHD）為其中一種常見的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥[1]。臨床主要使用藥物治療2型糖尿病合并CHD，二甲雙胍為常規(guī)的降糖藥物，可以減弱胰島素抵抗，促進(jìn)組織吸收葡萄糖，從而起到降低血糖水平的效果。利拉魯肽為一種新型降糖藥物，可以調(diào)節(jié)胰島素與胰高血糖素的分泌，具有多方面作用。本研究聯(lián)用二甲雙胍和利拉魯肽進(jìn)行治療，觀察其對(duì)老年2型糖尿病合并CHD患者的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2020年12月泉州市第一醫(yī)院老年病科收治的104例老年T2DM合并CHD患者，均需接受藥物治療。CHD類型包括心絞痛和心肌梗死，合并癥為心功能不全、胸痛、憋氣、胸悶等。按照隨機(jī)平行對(duì)照方法分為對(duì)照組和研究組，每組各52例。對(duì)照組男28例，女24例；年齡60～75歲，平均（67.38±6.28）歲；病程1～9年，平均（5.29±0.48）年；NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)20例、Ⅲ級(jí)25例、Ⅳ級(jí)7例。研究組男29例，女23例；年齡60～76歲，平均（67.41±6.30）歲；病程1～10年，平均（5.34±0.49）年；NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ級(jí)18例、Ⅲ級(jí)26例、Ⅳ級(jí)8例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究已得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖（FPG）≥7.00 mmol/L、餐后2 h血糖（2 hPG）≥11.10 mmol/L，符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.5%、總膽固醇（TC）≥5.17 mmol/L，經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查，符合《中國心血管病預(yù)防指南（2017）》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者近期未接受過抗凝藥物治療，無胰島素應(yīng)用史，均知情同意本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重度高血壓、血液疾病、精神疾病、腫瘤疾病、肝腎功能嚴(yán)重異常、心腦血管急性發(fā)作、對(duì)本研究藥物過敏者。

1.2 方法

給予患者降壓、調(diào)脂、抗血小板聚集等常規(guī)治療，在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組使用二甲雙胍（華北制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H13020734，規(guī)格：0.5 g/片）+格列美脲[商品名：亞莫利，賽諾菲（北京）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20171005，規(guī)格：2 mg/片]治療，二甲雙胍初始用藥量為500 mg/d，2次/d，口服，每2 d調(diào)整1次劑量，逐漸調(diào)整到最佳劑量，注意每天的最大用藥量不能超過2000 mg[4]；格列美脲初始用藥量為1～2 mg/d（對(duì)降糖藥物敏感者從1 mg/d開始），1次/d，早餐或第一次主餐時(shí)口服，謹(jǐn)慎調(diào)整劑量，通常維持劑量為1～4 mg/d，最大維持量為6 mg/d。研究組使用二甲雙胍+利拉魯肽（丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20160037，規(guī)格：3 ml∶18 mg）治療，二甲雙胍的用藥方法同對(duì)照組；利拉魯肽初始用藥量為0.6 mg/d，1次/d，每日清晨皮下注射，1周后根據(jù)血糖水平、臨床反應(yīng)、耐受情況逐漸增加劑量，用藥期間嚴(yán)密觀察藥物副作用，如果患者無明顯的胃腸道、低血壓反應(yīng)，則每天用藥量增加到1.2 mg，最大不超過1.8 mg/d[5]，如果發(fā)生藥物副反應(yīng)，則把用藥量減少到0.2 mg/d，耐受后再增加到正常劑量。兩組患者均連續(xù)給藥3個(gè)月，在用藥期間督促患者堅(jiān)持鍛煉、控制飲食。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療3個(gè)月后，比較兩組患者的FPG（控制目標(biāo) 4.4～ 7.0 mmol/L）、HbA1c（控制目標(biāo) ＜7.0%）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMR-IR，正常值 ＜2.69）；TC（控制目標(biāo)＜4.5 mmol/L）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，控制目標(biāo) ＜1.8 mmol/L）、體重指數(shù)（BMI，控制目標(biāo)＜24.0 kg/m2）；血清白細(xì)胞介素 6（IL-6）、內(nèi)皮素 1（ET-1）采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA法）測(cè)量，其中 IL-6的正常范圍為（108.85±41.48）ng/ml、ET-1≤8 ng/L；比較心臟事件發(fā)生率，包括心絞痛、急性心肌梗死等；比較不良反應(yīng)發(fā)生率，包括低血糖、胰腺炎、膽石癥、肝腎功能受損、胃腸道副反應(yīng)等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料行組間配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用 [n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較

治療前兩組患者糖代謝指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后研究組患者FPG、HbA1c均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較（x ± s）

2.2 兩組患者HOMA-IR和BMI比較

治療前兩組患者HOMA-IR和BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后研究組患者HOMA-IR、BMI均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者HOMA-IR和BMI比較（x ± s）

2.3 兩組患者血脂指標(biāo)比較

治療前兩組患者血脂指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后研究組患者TC、LDL-C均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表3。

表3 兩組患者血脂指標(biāo)比較（mmol/L，x ± s）

2.4 兩組患者炎癥指標(biāo)比較

治療前兩組患者炎癥指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）；治療后研究組患者 IL-6、ET-1均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組患者炎癥指標(biāo)比較（x ± s）

2.5 兩組患者心臟事件發(fā)生率比較

研究組心臟事件發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表5。

表5 兩組患者的心臟事件發(fā)生率比較[n（%）]

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

研究組的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表6。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

T2DM是我國糖尿病的主體，占比90%以上[6]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國的T2DM患者已超過1億人次[7]。T2DM屬于胰島素相對(duì)缺乏的疾病，患者機(jī)體仍會(huì)產(chǎn)生胰島素，只不過胰島素分泌減少或不及時(shí)，導(dǎo)致患者出現(xiàn)高血糖癥狀。T2DM可引發(fā)多種并發(fā)癥，其中冠心病為最常見的并發(fā)癥，臨床研究發(fā)現(xiàn)，70%的老年T2DM患者會(huì)并發(fā)CHD，兩種病癥互相影響、互相危害，導(dǎo)致病情進(jìn)一步加重，因此需要積極治療和控制，并以調(diào)控血糖、血脂為根本和關(guān)鍵[8]。

二甲雙胍為經(jīng)典的胰島素增敏劑，是目前應(yīng)用最廣泛的降糖藥物，可以抑制糖原分解與異生，從而減少肝糖產(chǎn)生和輸出，降低血糖總量。二甲雙胍還可以減輕胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島素敏感性，促進(jìn)細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，進(jìn)而降低血糖指標(biāo)[9]。格列美脲是一種磺脲類降血糖藥物，可以刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，從而發(fā)揮降低血糖水平的作用。其使用方便、起效迅速、半衰期較長(zhǎng)，適用于T2DM。

人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）由結(jié)腸和遠(yuǎn)端小腸L細(xì)胞分泌，是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，在人體內(nèi)發(fā)揮多重作用，而利拉魯肽為GLP-1類似物，兩者具有相同的作用機(jī)制。正常人在進(jìn)食后，開始分泌腸促胰素，以降低血糖水平。而T2DM患者的腸促胰素效應(yīng)受限，在進(jìn)餐后GLP-1濃度并未明顯升高，導(dǎo)致β細(xì)胞的敏感性降低、功能減退。利拉魯肽可以結(jié)合并且激活GLP-1受體，一方面作用于胰島β細(xì)胞，增加胰島β細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素；另一方面作用于胰島α細(xì)胞，阻礙胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，進(jìn)而有效控制血糖，此外，利拉魯肽可以多方面控制食欲，減輕體重。利拉魯肽還可以發(fā)揮降脂、降壓作用，進(jìn)而保護(hù)心血管系統(tǒng)[10]。但利拉魯肽也有缺點(diǎn)，因?yàn)槭嵌嚯?，所以不能口服給藥。

從本研究結(jié)果來看，研究組患者FPG、HbA1c、HOMR-IR較對(duì)照組更低，與董非斐等[11]的研究結(jié)果接近，其原因在于利拉魯肽不止可以像格列美脲那樣刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，還可以抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高血糖素，協(xié)同起效，可以更好地降低血糖水平。研究組TC、LDL-C、BMI較對(duì)照組更低，與Zhang等[12]的研究結(jié)果類似，原因在于利拉魯肽本身具有降脂功能，可以從多方面減輕體重：抑制胃腸道蠕動(dòng)和胃液分泌，延緩胃內(nèi)容物排空，有助于控制攝食；作用于下丘腦，讓人產(chǎn)生飽脹感和食欲下降，從而減輕體重。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮受損與CHD、糖尿病密切相關(guān)，并導(dǎo)致IL-6、ET-1等炎癥指標(biāo)升高[13]。本研究結(jié)果顯示，研究組IL-6、ET-1較對(duì)照組更低，與李敬品等[14]的研究結(jié)果相近，其原因在于利拉魯肽能夠更好地調(diào)節(jié)血糖、血壓、血脂指標(biāo)，保護(hù)心功能，有利于減弱對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的刺激，并減輕血管損傷和心肌細(xì)胞損傷，從而降低炎癥指標(biāo)水平，有利于改善冠狀動(dòng)脈的功能，從而有效減少心絞痛和急性心梗等心臟事件。從臨床應(yīng)用來看，格列美脲容易引發(fā)低血糖反應(yīng)，因此應(yīng)遵醫(yī)囑用藥，避免過量服用[15]。利拉魯肽常見副作用為胃腸道癥狀。從本研究結(jié)果來看，格列美脲的副作用更大，而利拉魯肽相對(duì)安全，不良反應(yīng)更少，與謝欣楊等[16]的研究結(jié)果類似。本研究的不足之處在于樣本量偏少，研究時(shí)間偏短，針對(duì)不同患者缺乏分層治療方案（例如不同劑量的效果），且對(duì)于其作用機(jī)制的研究不夠深入。未來希望通過更多的臨床觀察深入剖析其治療機(jī)制，為相關(guān)治療提供參考。

綜上所述，二甲雙胍+利拉魯肽可以更好地改善老年T2DM合并CHD患者的血糖、血脂、炎癥指標(biāo)，并且減少心血管事件和不良反應(yīng)，是一種高效、安全的給藥方案，對(duì)我國這樣一個(gè)糖尿病高發(fā)的國家具有重要意義。