楊 超 楊 昊 劉瑞雪 宗 亮 張力為 張昌明▲

1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，新疆烏魯木齊 830054；2.山東省萊西市人民醫(yī)院胸外科，山東萊西 266600

食管癌在世界腫瘤發(fā)病率中位居第六，病死率第五[1]。大部分發(fā)展中國(guó)家，仍以食管鱗癌為主，占比約為90%[2]，食管癌多采取積極手術(shù)干預(yù)的方式，但采用單純手術(shù)的方法術(shù)后患者生存率低，5年生存率低于25%[3-6]。對(duì)于早期食管癌新輔助放化療的療效并未明確，研究表明，與單純手術(shù)相比，新輔助放療聯(lián)合順鉑加氟尿嘧啶并不能提高食管癌患者的腫瘤完整切除率（R0切除率）或總生存率，但是增加了Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者的圍手術(shù)期病死率，該研究也因此停止[7]。為比較Ⅰ～Ⅱ期食管癌新輔助放化療的臨床價(jià)值，本研究選取采用新輔助放化療及單純手術(shù)的Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者進(jìn)行meta分析，為今后Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者的治療方式的選擇提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以英文檢索詞esophageal cancer，neoajuvent chemoradiotherapy，esophagectomy，surgery alone 等檢索PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)，以食管癌、新輔助放化療、食管切除術(shù)、單純手術(shù)等檢索詞檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象為Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者；②研究設(shè)計(jì)為新輔助放化療與單純手術(shù)比較；③研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或回顧性對(duì)照研究；④納入文獻(xiàn)能夠提供生存率、病死率、R0切除率等相關(guān)數(shù)據(jù)；⑤語(yǔ)言類型為英文或中文。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象臨床分期為Ⅲ期及以上食管癌患者；②研究設(shè)計(jì)為新輔助放療或新輔助化療單一治療方式；③綜述、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議、信件等形式；④該文獻(xiàn)是已有文獻(xiàn)的重復(fù)；⑤文獻(xiàn)不能提供完整的數(shù)據(jù)。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由兩名人員根據(jù)關(guān)鍵詞、題目、主題詞等進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，遵循納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于有爭(zhēng)議的地方，再次核對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)，必要時(shí)進(jìn)行相關(guān)偏倚分析及評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用RevMan 5.4進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用95%置信區(qū)間（95%CI）和相對(duì)危險(xiǎn)度（RR），采用I2作為檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2≥50%，所搜集數(shù)據(jù)之間存在異質(zhì)性差異，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，I2＜50%所搜集數(shù)據(jù)存在低異質(zhì)性或者不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初篩后總計(jì)751篇文獻(xiàn)，仔細(xì)閱讀標(biāo)題摘要納入24篇，通讀全篇排除13篇文獻(xiàn)，總計(jì)納入11篇文獻(xiàn)，4263例患者納入分析，文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

實(shí)施者與參與者雙盲這一項(xiàng)中除1篇外其余均為高風(fēng)險(xiǎn)，參與者和實(shí)施者了解干預(yù)的相關(guān)信息導(dǎo)致實(shí)施偏倚。在不全結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)這項(xiàng)中結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)指標(biāo)完整。見(jiàn)圖2～3。

圖2 Cochrane質(zhì)量評(píng)價(jià)表

圖3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)總結(jié)圖

2.3 結(jié)局指標(biāo)

2.3.1 1年生存率 有10篇[7-16]文獻(xiàn)報(bào)道了1年生存率，組間存在異質(zhì)性（P=0.0001，I2=73%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，1年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.99，95%CI：0.94 ～ 1.06，P=0.87），見(jiàn)圖4。

圖4 1年生存率

2.3.2 3年生存率 共有10篇[7-11，13-17]文獻(xiàn)報(bào)道了3年生存率，發(fā)現(xiàn)組間存在異質(zhì)性（P=0.0005，I2=70%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，3年總生存率差異無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（RR=0.92，95%CI：0.81 ～ 1.05，P=0.21），見(jiàn)圖5。

圖5 3年生存率

2.3.3 5 年生存率 共有 8 篇[7，10，12-17]文獻(xiàn)報(bào)道了5年生存率，發(fā)現(xiàn)組間存在異質(zhì)性（P＜ 0.00001，I2=88%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，5年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.94，95%CI：0.73 ～ 1.22，P=0.65），圖6。

圖6 5年生存率

2.3.4 R0 切除率 共 有 7 篇[7-8，10，12-14，17]文 獻(xiàn) 報(bào)道了R0切除率，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，組間存在異質(zhì)性（P=0.02，I2=61%），采用逐篇剔除的方式，發(fā)現(xiàn)剔除Capovilla[17]文獻(xiàn)，I2=41%，考慮該文獻(xiàn)存在混雜偏倚，排除該文獻(xiàn)后，采用固定效應(yīng)模型，試驗(yàn)組R0切除率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.09，95%CI：1.05 ～ 1.12，P＜ 0.00001），見(jiàn)圖7。

圖7 R0切除率

2.3.5 術(shù)后 30 d 病死率 共有 7 篇[7-10，12-13，17]文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后30 d病死率，組間存在異質(zhì)性（P=0.03，I2=60%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型，術(shù)后30 d病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.91，95%CI：0.42～ 1.96，P=0.81），見(jiàn)圖8。

圖8 術(shù)后30 d病死率

2.3.6 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率 共有4篇[7-9，12]文獻(xiàn)報(bào)道了術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，組間無(wú)異質(zhì)性（P=0.68，I2=0），采用固定效應(yīng)模型，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.07，95%CI：0.94～ 1.22，P=0.31），圖9。

圖9 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率

2.4 偏倚分析

在R0切除率分析過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)Capovilla存在混雜偏倚，考慮該文獻(xiàn)于2021年發(fā)表，且該文獻(xiàn)結(jié)論支持新輔助放化療能有效提高R0切除率、改善預(yù)后所致。以縱坐標(biāo)SElog[RR]，橫坐標(biāo)logRR，繪制漏斗圖。圖10表示5年生存率，基本對(duì)稱，圖11表示R0切除率，結(jié)果顯示試驗(yàn)組低于對(duì)照組。3篇[11，14，16]文獻(xiàn)在數(shù)據(jù)提取過(guò)程中選取的為亞組分析，存在一定選擇偏倚。

圖10 5年生存率漏斗圖

圖11 R0切除率漏斗圖

3 討論

目前新輔助治療已成為局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，Shapiro等[4]的研究比較了新輔助放化療后手術(shù)以及單獨(dú)手術(shù)對(duì)局部晚期可切除食管癌（T1N1M0和T2-3N0-1MO）的預(yù)后，既提高術(shù)后的病理完全緩解（pCR）率又有顯著的生存獲益。通過(guò)近10年隨訪觀察[18]中得到，新輔助放化療在總生存率上提高約13%。Tanaka等[19]研究匯總了來(lái)自JCOG9907和JCOG9906兩個(gè)臨床試驗(yàn)的Ⅱ～Ⅲ期食管鱗癌患者數(shù)據(jù)，NCRTS可顯著改善Ⅱ～Ⅲ期胸段食管癌患者的總生存率。李家鑫[5]的研究納入了451例食管鱗癌患者，分期處于cT1-4N1M0/T4N0M0期，最終得出在局部晚期食管癌患者中，新輔助治療一方面提高了生存率，另一方面并未增加術(shù)后不良事件。食管癌的治療方式因食管癌的分期方式往往不同，早期食管癌，多數(shù)患者術(shù)后無(wú)法耐受輔助治療，因此治療重心往往放在新輔助上，另外化療方案、放療劑量、術(shù)前分期的方式以及腫瘤切除的完整性等原因，仍存在很多爭(zhēng)議。meta分析最終得出的結(jié)論與FFCD9901試驗(yàn)相比，在術(shù)后并發(fā)癥方面兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，R0切除率上試驗(yàn)組低于對(duì)照組。

根據(jù)目前的NCCN實(shí)踐指南[6]，除非手術(shù)切緣陽(yáng)性，否則不推薦食管鱗癌患者進(jìn)行術(shù)后輔助治療。在我們的研究中，接受食道切除輔助治療的Ⅰ～Ⅱ期疾病患者與僅接受手術(shù)治療的患者的總生存期無(wú)顯著差異。Javidfar等[20]納入了2003—2006年pT1-3N0-1M0食管中段和下段食管癌患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切緣陽(yáng)性與生存不良相關(guān)。通過(guò)多變量分析得出結(jié)論，陽(yáng)性切緣與總生存率降低相關(guān)，陽(yáng)性切緣是Ⅰ～Ⅲ期食管鱗癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

對(duì)于cT3N0M0食管癌患者，其特殊的臨床分期，按照不同的分期標(biāo)準(zhǔn)，有人認(rèn)為處于早期Ⅰ～Ⅱ[21-22]，有人則認(rèn)為處于晚期ⅠA～Ⅱ[23-24]，這也導(dǎo)致了世界范圍內(nèi)的一些矛盾。有研究發(fā)現(xiàn)，cT3N0腫瘤的淋巴結(jié)陽(yáng)性率高達(dá)65%～75%。就第八版食管癌分期[25]來(lái)看，對(duì)于腺癌cT3N0M0分為Ⅲ期，而對(duì)于鱗癌cT3N0M0分為Ⅱ期，部分結(jié)果認(rèn)為cT3N0M0的患者新輔助治療后的結(jié)果獲得顯著的生存獲益，這與本meta分析得出的結(jié)論相悖，往往與術(shù)前臨床分期較低，術(shù)后病理分期升級(jí)密切相關(guān)。

本meta分析結(jié)果顯示，新輔助治療并沒(méi)有給Ⅰ～Ⅱ期食管癌患者帶來(lái)顯著的生存獲益及增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，反而降低了腫瘤的完整切除率。合適的治療方案依托于準(zhǔn)確的術(shù)前分期，然而事實(shí)上很多研究在臨床分期階段并不標(biāo)準(zhǔn)，多數(shù)患者臨床分期偏低，進(jìn)而導(dǎo)致治療方式及治療結(jié)果的不同。就目前而言對(duì)于臨床分期不準(zhǔn)的患者，特別是處于ⅡB、ⅢA期術(shù)前無(wú)法明確其臨床分期的患者，多模式的治療反而是一種更好的選擇，ⅡA期之前食管癌患者仍建議采取直接手術(shù)治療方式。