吳雪柯 胡孟彩 高 翔 孫文靜 王美芝

鄭州大學第三附屬醫(yī)院婦產科，河南鄭州 450000

胎盤植入臨床癥狀較為隱匿，且發(fā)病急促，發(fā)病率高，近年來胎盤植入的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢，且產前診斷較為困難，嚴重影響母嬰生命安全[1]。目前臨床主要根據高危因素結合彩色多普勒超聲和（或）MRI進行診斷[2]。在正常懷孕期間，血管系統(tǒng)的發(fā)育為胚胎和胎兒提供充足的營養(yǎng)和氧氣供應。多種調節(jié)分子在胎盤滋養(yǎng)細胞的侵襲和發(fā)育過程中發(fā)揮著功能性作用。調查顯示[3]，近年來，血清學標志物預測妊娠期危重癥的價值被廣泛關注，因此本研究分析孕婦血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、可溶性血管內皮生長因子受體1（soluble vascular endothelial growth factor receptor 1，sFlt-1）、促紅細胞生成素產生肝細胞受體（erythropoietin produces hepatocyte receptors，Eph-A5）、胎盤形態(tài)與胎盤植入的相關性，為臨床上胎盤植入的早期診斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1—5月于鄭州大學第三附屬醫(yī)院產科就診高度懷疑胎盤植入，后經剖宮產后最終臨床診斷和病理診斷證實為胎盤植入的孕婦60例作為試驗組；另外選取30例正常剖宮產分娩的孕婦作為對照組。納入標準：①有子宮切開史、剖宮產史、多產史、人工流產史、高齡孕婦及孕期超聲提示胎盤植入等產前胎盤植入高危因素；②單胎妊娠；③產前檢查資料保存完整；④剖宮產終止妊娠。排除標準：①多胎妊娠；②妊娠合并糖尿病及高血壓；③胎兒畸形；④胎盤形態(tài)異常（血腫、血池）。試驗組在產后最終臨床診斷和病理診斷均證實為胎盤植入，符合《胎盤植入診治指南（2015）》[4]中對胎盤植入的診斷標準。對照組胎盤正常。兩組均自愿參與本研究，簽署了知情同意書，且經鄭州大學第三附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢測 所有納入的對象均在分娩前一周內清晨采集空腹靜脈血3 ml，室溫靜置30 min，3000 r/min離心15 min，取上清液并進行分裝保存于-80℃冰箱中待用。采用ELISA法檢測血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5的水平，ELISA試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供，貨號分別為：JL18341、JL13928、JL11336，檢測方法嚴格按照說明書進行。

1.2.2 胎盤形態(tài) 所有孕婦產前采用Siemens Verio 3.0T MRI磁共振儀檢查，MRI檢查使用GE 1.5T Signa HI超導型MR系統(tǒng)，行橫斷面T1W1、FIESTA序列、SS-FSE序列掃描，由2名經驗豐富高年資的影像診斷醫(yī)師采用雙盲法評價胎盤形態(tài)。根據核磁征象對胎盤形態(tài)進行判讀和記錄：胎盤形態(tài)，根據是否膨隆分為3種類型，Ⅰ型：胎盤母體面光滑，無局限性膨??；Ⅱ型：胎盤輕度膨隆，宮外輪廓平滑肌層無明顯中斷表現(xiàn)；Ⅲ型：胎盤膨隆，宮外輪廓結節(jié)狀突起。

1.3 觀察指標

①比較兩組一般資料。②比較孕婦血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5水平變化與胎盤植入的關系。③孕婦血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5水平變化與植入組孕婦MRI檢測的胎盤形態(tài)的關系分析。④分析血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5及胎盤形態(tài)對胎盤植入的診斷價值。⑤分析血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5及胎盤形態(tài)與胎盤植入的相關性。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行分析處理。應用Kolmogorov-Smirnov檢驗數據是否符合正態(tài)分布，符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（）表示，多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；采用ROC曲線分析血清VEGF及sFlt-1、Eph-A5及胎盤形態(tài)對胎盤植入的診斷價值，logistic回歸分析VEGF、sFlt-1、Eph-A5及胎盤形態(tài)與胎盤植入的相關性。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組一般資料比較

試驗組年齡25～36歲，平均（29.35±3.45）歲，初產婦29例、經產婦31例，既往剖宮產史16例，根據疾病類型分為胎盤粘連組（18例）、胎盤植入組（29例）、穿透性胎盤植入組（13例）三個亞組。對照組年齡25～37歲，平均（29.68±3.45）歲，產婦18例、經產婦12例，既往剖宮產史6例。試驗組和對照組孕婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞ 0.05）。具有可比性。

2.2 孕婦血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5水平變化

試驗組血清VEGF高于對照組，sFlt-1、Eph-A5低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；胎盤植入組、穿透性胎盤植入組血清VEGF高于胎盤粘連組，血清sFlt-1、Eph-A5低于胎盤粘連組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；穿透性胎盤植入組血清VEGF高于胎盤植入組，血清sFlt-1、Eph-A5低于胎盤植入組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 孕婦血清VEGF、SFIt-1、Eph-A5水平變化（x ± s）

2.3 孕婦血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5水平變化與植入組孕婦胎盤形態(tài)的關系分析

試驗組胎盤形態(tài)Ⅱ型、Ⅲ型孕婦血清VEGF高于Ⅰ型，血清sFlt-1、Eph-A5低于Ⅰ型，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）；試驗組胎盤形態(tài)Ⅲ型孕婦血清VEGF高于Ⅱ型，血清sFlt-1、Eph-A5低于Ⅱ型，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 孕婦血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5水平變化與試驗組孕婦胎盤形態(tài)的變化（x ± s）

2.4 ROC曲線分析血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5及胎盤形態(tài)對胎盤植入的診斷價值

ROC曲線顯示，與血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5及胎盤形態(tài)單項診斷比較，四項聯(lián)合對胎盤植入的診斷價值較高（P＜ 0.05）。以正確診斷指數最大對應的血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5值作為最佳診斷分界點，分界點VEGF值為282.35 pg/ml，血清sFlt-1值為2816.35 pg/ml，Eph-A5 值為 9.15 pmol/L。見表3、圖1。

圖1 血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5及胎盤形態(tài)對胎盤植入的診斷價值ROC曲線

表3 ROC曲線分析血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5及胎盤形態(tài)對胎盤植入的診斷價值

2.5 logistic回歸分析胎盤植入影響因素

胎盤植入發(fā)生作為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生 =1），將血清 VEGF（賦值：＜282.35 pg/ml=0，≥282.35 pg/ml=1）、血清sFlt-1（賦值：≥2816.35 pg/ml=0，＜2816.35 pg/ml=1）、血清Eph-A5（賦值：≥9.15 pmol/L=0，＜9.15 pmol/L=1）及 胎 盤 形 態(tài)（賦 值：Ⅰ 型 =0，Ⅱ/Ⅲ型=1）作為自變量，納入二分類多因素logistic回歸模型分析，結果顯示，血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5及胎盤形態(tài)為影響胎盤植入發(fā)生的因素。見表4。

表4 logistic回歸分析胎盤植入的影響因素

3 討論

胎盤植入屬于一種在圍產期較為嚴重的并發(fā)癥，是影響母嬰結局、產后出血、圍產期緊急子宮切除的重要因素，目前胎盤植入的發(fā)生率呈逐年升高的趨勢，因此早期的診斷評估顯得尤為重要[5]。臨床上采用血清學指標診斷胎盤植入，sFlt-1是一種可溶性血管內皮生長因子受體，主要分布于子宮內膜及胎盤等眾多組織，是VEGF受體Flt-1的可變剪接體，但與Flt-1蛋白具有不同的生物學活性，對VEGF具有拮抗作用，能夠與VEGF的受體KDR/Flt-1競爭結合VEGF，進而阻斷VEGF在體內發(fā)揮促血管新生的生物學活性[6]。研究表明[7]，VEGF對可對血管生長進行調節(jié)，進而對血管通透性造成了影響，VEGF在妊娠期胎盤內膜、胎兒滋養(yǎng)層細胞等組織中有較為廣泛的表達，進而對胎盤血管網絡的構建起到了促進作用。另有研究顯示[8]，在胎盤植入發(fā)生后，母體血清中的VEGF含量明顯增加，而sFlt-1含量降低。本研究分析了孕婦血清VEGF、sFlt-1與胎盤植入的關系，結果顯示，發(fā)生胎盤植入的孕婦血清中VEGF表達升高，sFlt-1表達降低，其結果與上述研究結果一致。分析其原因為正常孕晚期孕婦體內VEGF、sFlt-1處于較為穩(wěn)定的狀態(tài)，當VEGF表達升高、sFlt-1表達降低時對孕婦胎盤血管的形成、發(fā)育起到了促進作用，進而推動了胎盤植入的發(fā)生、發(fā)展[9]。

另外有研究顯示，在胎盤合體滋養(yǎng)細胞活性改變、胎盤附著部位缺血性氧化應激發(fā)生時Eph-A5出現(xiàn)明顯的波動，Eph-A5可經激活下游酪氨酸激酶的活性而加劇機體內氧化應激反應，促進胎盤組織發(fā)生炎癥級聯(lián)作用[10]。本研究結果顯示，胎盤植入孕婦血清中Eph-A5表達降低，其結果與楊琳等[11]關于Eph-A5在前置胎盤合并胎盤植入的研究結果一致，提示著Eph-A5可能與胎盤植入相關，但目前臨床關于Eph-A5在胎盤植入的相關研究甚少，且本研究未對其具體作用機制進行分析，因此需后續(xù)大樣本，多中心的進行分析其具體作用機制。

胎盤在維持胎兒宮內生長發(fā)育方面具有重要的意義，正常的胎盤形態(tài)是胎盤維持自身功能的基礎，但當胎盤形態(tài)失常后會影響其營養(yǎng)物質運輸、代謝功能，進而影響胎兒生長發(fā)育，導致不良妊娠結局的發(fā)生[9-13]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，多種疾病與胎盤形態(tài)異常相關，如妊娠期糖尿病患者胎盤體積增大、胎盤前置患者胎盤形態(tài)不良等[14-16]。目前臨床上關于胎盤形態(tài)與胎盤植入的關系研究較少，研究認為，評估胎盤形態(tài)有助于診斷胎盤植入，鑒于此，在本研究中分析胎盤形態(tài)與胎盤植入的關系，結果顯示，胎盤植入孕婦均伴隨著的不同程度的胎盤形態(tài)改變，提示著胎盤形態(tài)改變與胎盤植入相關，其結果與張杰等[17-18]關于MRI診斷胎盤植入的相關研究一致。且本研究分析不同胎盤形態(tài)下胎盤植入孕婦血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5水平變化，結果顯示，隨著胎盤形態(tài)的改變程度加深，血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5水平變化越來越顯著，本研究結果提示，血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5水平改變可能與胎盤植入孕婦胎盤形態(tài)相關。

另外本研究采用ROC曲線明確血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5最佳診斷分界點，并進一步采用logistic回歸分析血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5及胎盤形態(tài)與胎盤植入的相關性，結果顯示，血清VEGF、sFlt-1、Eph-A5及胎盤形態(tài)與胎盤植入發(fā)生相關。但本文并未深入研究具體作用機制，因此本研究結果還需后續(xù)研究驗證，以期望為臨床上胎盤植入的早期評估提供參考。