張 坤 韓 霞 吳曉涵 楊曉倩 陳紹水

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤科，山東濱州 256600

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是世界上第三大最常見的癌癥，也是癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]。在診斷時，大約有20%的大腸癌患者已發(fā)展成轉(zhuǎn)移性疾病，肝、肺、骨和腦是受影響最大的器官[2-3]。CRC中卵巢轉(zhuǎn)移（ovarian metastases，OM）的全球患病率為2.7%，其中孤立性卵巢轉(zhuǎn)移患者不超半數(shù)。結(jié)直腸癌卵巢轉(zhuǎn)移患者無一存活超過5年[4]。15%～20%的卵巢惡性腫瘤為轉(zhuǎn)移性，最常見的原發(fā)腫瘤部位為大腸、乳腺、子宮體、子宮頸和胃[5]。卵巢轉(zhuǎn)移在大多數(shù)情況下無特定的臨床表現(xiàn)，通常在后續(xù)的影像學(xué)檢查中被發(fā)現(xiàn)[5]。本文報道1例結(jié)直腸癌術(shù)后6個月余因“腹脹”就診的卵巢轉(zhuǎn)移患者病例并文獻復(fù)習(xí)。

1 病例資料

患者女，49歲，因“大便習(xí)慣改變3個月”于2020年10月10日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行腸鏡檢查示：距肛門10 cm處見不規(guī)則隆起及潰瘍，腸腔狹窄，腸鏡活檢病理示：（結(jié)腸）腺癌，排除禁忌于2020年10月14日行腹會陰聯(lián)合結(jié)直腸癌切除術(shù)+乙狀結(jié)腸造瘺術(shù)，術(shù)中見：腫瘤上緣達腹膜折返以上，大小約10 cm×8 cm×5 cm，質(zhì)硬，侵出漿膜層，與側(cè)腹膜及子宮后壁少許浸潤。術(shù)后恢復(fù)良好，于2020年10月24日出院。出院后患者未行抗腫瘤治療，后因“腹脹伴輕度喘憋”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部電子計算機斷層掃描（computer tomography，CT）示：結(jié)直腸癌術(shù)后，肝內(nèi)低密度，考慮轉(zhuǎn)移瘤，附件區(qū)囊性病灶，盆腔囊性占位。建議轉(zhuǎn)上級醫(yī)院治療，遂于2021年5月5日就診我科，行腹腔穿刺引流，腹腔積液病理示：涂片及沉渣內(nèi)查見糖類抗原199（carbohydrate antigen 19-9，CA199）（+）細 胞，支持惡性，腺癌，消化道發(fā)生，MC-，CR-，Vimentin-，CK7- ，CK20-，CA199+， Villin-，CDX-2-，PAX-8-。完善基因檢測提示RAS/BRAF均為野生型。后請胃腸外科及婦科會診提示暫不宜行手術(shù)治療，因患者拒絕應(yīng)用西妥昔單抗，遂給予貝伐珠單抗+FOLFOX方案治療7周期，末次治療結(jié)束于2021年8月28日出院。2021年9月8日再次入我科，因擬行手術(shù)治療，給予停用貝伐珠單抗，行FOLFOX方案繼續(xù)化療3周期，末次化療結(jié)束于2021年10月22日出院?；熎陂g定期復(fù)查CT提示肝臟及盆腔占位明顯縮?。▓D1）。2021年11月9日就診婦科，排除手術(shù)禁忌行經(jīng)腹全子宮+雙側(cè)附件切除術(shù)，術(shù)中見：盆腹腔無明顯積液，盆腹腔巨大腫物，直徑約15 cm，與子宮后壁、左側(cè)盆腔、后腹膜片狀致密粘連使左側(cè)宮旁組織、左側(cè)骶韌帶增厚、結(jié)節(jié)感，鈍、銳分離粘連后見腫物來源于右側(cè)卵巢并與左側(cè)卵巢浸潤性粘連，囊實性，內(nèi)含黃綠色混濁液體，右側(cè)輸卵管匍匐其上，左側(cè)卵巢輪廓不清，表面結(jié)節(jié)感。切除全子宮+雙側(cè)附件（圖2），術(shù)后病理（圖3）：（附件腫物）腺癌，免疫組化結(jié)果：CK7-，CK20+，CA199+ ，Villin+，CDX-2+，Ki-67約60%?；颊咝g(shù)后繼續(xù)行FOLFOX+貝伐珠單抗治療2周期，后續(xù)給予卡培他濱+貝伐珠單抗維持治療，針對肝臟病變擬行微波消融治療。

圖1 治療前后盆腔及肝臟CT

圖2 術(shù)后盆腔CT

圖3 術(shù)后病理

2 討論

本報告是一例罕見的結(jié)直腸癌術(shù)后6個月余發(fā)生的異時性巨大雙側(cè)卵巢并肝臟轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)由手術(shù)標(biāo)本行病理檢查確診，確診年齡49歲，患者術(shù)前行FOLFOX+/-貝伐珠單抗行新輔助治療，治療期間主要通過CT評估治療效果，患者治療期間CT評估盆腔及肝臟占位縮小，且癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）總體呈下降趨勢，證明術(shù)前治療有效，同時進一步為卵巢腫塊來源于結(jié)直腸提供證據(jù)。Zhou R等[6]研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)前（＜50歲）和結(jié)腸癌患者更容易發(fā)生OM，且雙側(cè)卵巢受累和合并卵巢外轉(zhuǎn)移更為常見。徐婷等[7]認為，OM-CRC患者的不良預(yù)后與腫瘤雙側(cè)卵巢轉(zhuǎn)移、腹腔脫落細胞學(xué)檢查陽性或腹膜種植轉(zhuǎn)移、合并其他部位轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與年齡和月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、同/異時性轉(zhuǎn)移、 病理類型、腫瘤標(biāo)志物水平的關(guān)系尚無確切定論。

2.1 OM-CRC轉(zhuǎn)移途徑

OM-CRC的轉(zhuǎn)移途徑可能包含以下四種常見方式：種植轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、淋巴轉(zhuǎn)移、直接蔓延。多數(shù)卵巢轉(zhuǎn)移患者同時合并腹膜轉(zhuǎn)移，并且約50%腹膜轉(zhuǎn)移患者同時有卵巢轉(zhuǎn)移，因此病理學(xué)家們推測OM-CRC的常見機制為種植轉(zhuǎn)移。卵巢表面無腹膜，當(dāng)原發(fā)結(jié)直腸癌突破漿膜層，可借由重力、壞死脫落等種植于卵巢，此外，絕經(jīng)前婦女卵巢血運豐富，伴隨著周期性排卵，使之成為癌細胞生存良好的場所。卵巢轉(zhuǎn)移多為雙側(cè)，女性大腸癌卵巢轉(zhuǎn)移多發(fā)生于中青年、絕經(jīng)前[8]，OM腫瘤大多生長在卵巢的深層，不在表面[9]，以上發(fā)現(xiàn)支持血行轉(zhuǎn)移的觀點。卵巢本身富有淋巴管，雙側(cè)卵巢之間以及卵巢和結(jié)直腸之間存在淋巴管連接，阻斷腹膜后淋巴管后，可觀察到腫瘤細胞的逆向流動[10]，這幾點說明腫瘤細胞很可能通過淋巴道轉(zhuǎn)移到卵巢。毋庸置疑，解剖位置越靠近卵巢，越容易發(fā)生大腸癌的卵巢轉(zhuǎn)移。趙曉明[8]研究也表明，腹膜返折以上卵巢轉(zhuǎn)移率明顯高于腹膜返折以下。本報道病例手術(shù)時見腫瘤上緣達腹膜折返以上，且已突破漿膜，不除外腫瘤直接侵犯卵巢的可能。然而結(jié)直腸癌發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移的確切機制目前尚不明確，多種轉(zhuǎn)移方式同時存在不能除外。

2.2 OM-CRC臨床表現(xiàn)

OM-CRC患者早期大多無特異癥狀，本報道病例直腸癌術(shù)后首先以“腹脹”就診，并無特異表現(xiàn)。多數(shù)研究報道，OM-CRC患者可能出現(xiàn)的臨床表現(xiàn)為：尿頻、腹脹腹痛、便血、陰道流血、消瘦貧血、大便習(xí)慣改變等，上述表現(xiàn)除外原發(fā)灶病變多可歸因于卵巢腫塊增大產(chǎn)生的壓迫及刺激癥狀、卵巢轉(zhuǎn)移灶直接侵犯鄰近組織、癌性腹腔積液、惡病質(zhì)等。OM-CRC患者出現(xiàn)腹腔積液需同時警惕腹膜轉(zhuǎn)移的可能，有學(xué)者認為腹膜轉(zhuǎn)移與OM-CRC本質(zhì)相同，可認為腹膜轉(zhuǎn)移是卵巢轉(zhuǎn)移的延續(xù)，然而本例報道病例雖有腹水，卻未發(fā)現(xiàn)確切腹膜轉(zhuǎn)移跡象。

2.3 OM-CRC影像學(xué)表現(xiàn)

影像學(xué)上，OM-CRC與原發(fā)性卵巢癌不易區(qū)分。有學(xué)者[11]在一項研究中將OM-CRC患者卵巢腫物CT/MRI表現(xiàn)和術(shù)后大體表現(xiàn)分為以下四種類型：1型（橢圓形，均質(zhì)實體）；2型（非均質(zhì)實體，尺寸小，表面多結(jié)節(jié)）；3型（囊實性，實性為主，超過2/3的腫塊為實性）；4型（囊實性，囊性為主，超過2/3的腫塊為囊性，多房性）。1型模仿庫肯勃瘤，2型模仿乳腺癌卵巢轉(zhuǎn)移，3型模仿原發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜樣癌，4型模仿原發(fā)性卵巢黏液癌，具有“彩色玻璃外觀”。同樣，原發(fā)性上皮性卵巢癌也分為四個亞型：漿液性、透明細胞性、子宮內(nèi)膜樣和黏液性。漿液性癌通常為雙側(cè)小腫瘤（腫瘤大?。? cm）[12]；1型和2型腫瘤需要與該亞型區(qū)分開來。當(dāng)對原發(fā)性卵巢漿液性癌進行鑒別診斷時，CT上砂粒狀鈣化以及CA125高度升高是對原發(fā)性診斷有幫助的提示[13-14]。其他三種亞型表現(xiàn)為單側(cè)大腫瘤[12]。透明細胞癌表現(xiàn)為巨大的單眼囊性腫塊伴偏心壁結(jié)節(jié)[15-16]；源于結(jié)直腸癌的卵巢轉(zhuǎn)移不具備這種表現(xiàn)形式。子宮內(nèi)膜樣癌由不同比例的實性和囊性成分組成。如果腫瘤主要為實性，并伴有少量囊性成分，則很難將其與3型腫瘤區(qū)分開來[12]。黏液癌是一種多房囊性腫塊，信號各異[17]，不易與4型腫瘤區(qū)分。在影像學(xué)特征難以鑒別診斷的情況下，建議測量CEA水平。大多數(shù)OM-CRC患者的CEA水平升高（＞5 ng/ml），有研究顯示92%的OM-CRC患者的CEA升高，而之前的一項報告只有4.8%～17.5%的原發(fā)性卵巢癌的CEA水平升高[18]。因此，如果卵巢腫瘤患者CEA水平升高，并且從形態(tài)學(xué)上被分為上述四種類型之一，則應(yīng)懷疑OM-CRC。

2.4 OM-CRC病理診斷

OM-CRC患者的病理診斷多需借助免疫組化。OM-CRC常 表 現(xiàn) 為CK7（-）/CK20（+），原發(fā)性卵巢癌則以CK7（+）/CK20（-）多見[19-21]，聯(lián)合CK7/CK20有助于鑒別原發(fā)性卵巢癌與OM-CRC，但因其存在重疊表達現(xiàn)象，降低了CK7/CK20在鑒別診斷中的應(yīng)用價值。CDX-2在幾乎所有OM-CRC和原發(fā)性結(jié)直腸腺癌組織中呈彌漫強陽性表達，而在原發(fā)性卵巢癌中僅少數(shù)呈弱陽性表達，提示CDX-2可以作為鑒別原發(fā)性卵巢癌及OM-CRC的有效標(biāo)志物[20-21]。本報道病例術(shù)后病理結(jié)果支持OM-CRC的診斷。此外，有專家推薦對于 CA125 明顯增高，尤其是CA125/CEA＞25者，需要警惕卵巢原發(fā)腫瘤的診斷[22]。

2.5 OM-CRC治療及預(yù)后

原發(fā)灶切除是OM-CRC患者治療中不可或缺的一部分，多數(shù)異時性卵巢轉(zhuǎn)移患者在發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移前已行結(jié)直腸癌根治術(shù)[7]，本例患者亦是如此。標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)灶根治性切除術(shù)能大大提升OM-CRC患者的生存獲益。對于無法行根治術(shù)的患者，腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合腹腔熱灌注 化 療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）也是可行的選擇。

CRS-HIPEC的臨床效益毋庸置疑。對OM患者行CRS具有以下優(yōu)點：①明顯改善患者的臨床癥狀；②結(jié)直腸腫瘤的組織病理形態(tài)及分期與卵巢病灶不太相符時，可鑒別卵巢病灶為原發(fā)或轉(zhuǎn)移；③可改善患者預(yù)后，即便是無法根治性切除的患者，切除卵巢轉(zhuǎn)移瘤也可以有效地減少腫瘤負荷，為后續(xù)化療創(chuàng)造良好的條件[23]。Bakkers C等[24]的研究發(fā)現(xiàn)接受CRS-HIPEC患者的總生存期（overall survival，OS）明顯長于僅接受原發(fā)灶切除的患者[（中位OS 34.1個 月vs 17.5個月，校正HR 0.44（0.33～0.66）]。接受CRS-HIPEC治療的患者的五年生存率為28.5%，接受原發(fā)腫瘤切除的患者為11.0%，接受姑息治療的患者為1.2%，未接受治療的患者為0。

預(yù)防性卵巢切除在OM-CRC患者中的應(yīng)用暫無統(tǒng)一定論。預(yù)防性卵巢切除可避免異時性卵巢轉(zhuǎn)移的發(fā)生，但與之相伴隨的卵巢分泌相關(guān)激素的減少必定給患者帶來新的憂慮。有學(xué)者建議，對于高危卵巢轉(zhuǎn)移患者[卵巢轉(zhuǎn)移危險因素[25]：血清CEA＞5 ng/ml，附件腫塊＞5 cm，雙側(cè)附件腫塊和腹膜癌指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）評分＞7分）]，可向患者及家屬說明預(yù)防性卵巢切除術(shù)的優(yōu)缺點，結(jié)合患者及其家屬意見，通過綜合考量確定是否實施預(yù)防性卵巢切除術(shù)。Sianesi等[26]建議對年齡在60～70歲的絕經(jīng)后左半結(jié)腸癌或直腸癌患者進行預(yù)防性卵巢切除術(shù)，在這些患者中，異時性O(shè)M的風(fēng)險增加，與之相關(guān)聯(lián)的OS降低。

相對于原發(fā)灶或其他轉(zhuǎn)移灶，多數(shù)學(xué)者報道卵巢轉(zhuǎn)移灶對化療藥物反應(yīng)性差，然而術(shù)前及術(shù)后化療在本報道病例中卻都體現(xiàn)了一定療效。Al-Busaidi等[27]的研究表明，OM-CRC患者中位生存率的提高與術(shù)后輔助化療相關(guān)；在多變量分析中，輔助化療是唯一與預(yù)后改善相關(guān)的獨立因素（P=0.01）。Hamasaki等[28]的研究同樣表明術(shù)后化療可有效改善患者的預(yù)后。Goéré等[29]發(fā)現(xiàn)術(shù)前化療可控制可測量的卵巢外轉(zhuǎn)移，但卻未觀察到卵巢轉(zhuǎn)移灶對化療的客觀反映，只有13%的患者病情穩(wěn)定，其余患者都出現(xiàn)了進展或新的卵巢轉(zhuǎn)移（P=0.0005）。

基因?qū)用?，Ganesh等[30]發(fā)現(xiàn)KRAS、SMAD4和NTRK1突變在OM-CRC病例中比在無OM的CRC病 例 中 更 頻 繁。SMAD4和KMT2D突 變 與OS降低具有相關(guān)性。SMAD4的功能喪失改變是OM-CRC患者生存率降低的常見預(yù)測因素。對于OM-CRC患者基因?qū)用娴难芯肯鄬^少，未來需要加大對此方面的研究，進而為OM-CRC患者提供更優(yōu)質(zhì)、更精確的基因靶向治療服務(wù)。

綜上，OM-CRC及其患者具有以下臨床特點：發(fā)病率低、惡性度高、診斷困難、治療尚缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、臨床預(yù)后差等。對于OM-CRC，雖有多數(shù)學(xué)者前赴后繼對其臨床特征進行探索，但所得結(jié)論多需進一步驗證。關(guān)于OM-CRC目前尚缺乏大樣本、多中心的臨床研究。對于OM-CRC未明確診斷者，本文通過病例報道及文獻復(fù)習(xí)提供了一些有助于進一步明確診斷的方法；對于OM-CRC明確診斷者，個體化治療方案應(yīng)由腫瘤內(nèi)科、胃腸外科、婦科醫(yī)師行多學(xué)科會診（multiple disciplinary team，MDT）制訂，治療上目前仍以手術(shù)（根治術(shù)、CRS-HIPEC）為主，并輔以術(shù)前、術(shù)后化療。預(yù)防性卵巢切除術(shù)的應(yīng)用要遵循個體化原則，綜合考量。對于更深層次基因方面的研究，有待進一步探索。