閆錫鵬 李 賢 黃林賓 何保仁 梁義安 李 彬

南寧中心血站，廣西南寧 530007

輸血依賴性地中海貧血（transfusiondependent thalassemia，TDT）是重型β地中海貧血（thalassemia major，TM）的一種[1]。定期輸注紅細(xì)胞制劑是TDT患者維持血紅蛋白水平和抑制無效紅細(xì)胞生成最經(jīng)濟(jì)有效的方法。廣西是地中海貧血高發(fā)區(qū)，而南寧市集中全區(qū)優(yōu)質(zhì)的醫(yī)療資源，對于輸血依賴性地中海貧血患者的“虹吸效應(yīng)”導(dǎo)致地中海貧血單病種用血量的急劇增長。為了給TDT患者提供更合理的供血服務(wù)，本研究回顧性統(tǒng)計(jì)南寧地區(qū)2016年1月至2021年6月（每月）TDT患者單病種供血量，建立了基于自回歸移動(dòng)平均模型（autoregressive integrated moving average，ARIMA）的地中海貧血患者供血預(yù)測最優(yōu)模型，并以此模型預(yù)測2021年7—12月的地中海貧血供血量，得到的預(yù)測值與實(shí)際值相對誤差在10%以內(nèi)，證實(shí)了基于ARIMA模型的時(shí)間序列分析方法可用于南寧市（區(qū)）月度地中海貧血供血量的短期預(yù)測，為更好地開展“以供（血）定采（血）”的策略提供科學(xué)參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

從南寧中心血站血液信息管理系統(tǒng)（SHINOW 9.0唐山啟奧科技有限公司）收集南寧市區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu)地中海貧血用血數(shù)據(jù)，按月度統(tǒng)計(jì)2016年1月至2021年6月的地中海貧血單病種月度用血量數(shù)據(jù)（包括洗滌紅細(xì)胞、去白細(xì)胞懸浮紅細(xì)胞，200 ml為1個(gè)血量單位U）。

1.2 ARIMA模型建模步驟[2]

①依據(jù)數(shù)據(jù)的時(shí)序圖、自相關(guān)函數(shù)（ACF）圖和偏自相關(guān)函數(shù)（PACF）圖判斷序列的平穩(wěn)性，若為不平穩(wěn)序列，則對其進(jìn)行差分（通常只進(jìn)行一階差分），有明顯季節(jié)性或周期性數(shù)據(jù)需要進(jìn)行季節(jié)性差分，實(shí)現(xiàn)序列平穩(wěn)。②選取合適模型，確定ARIMA模型的自回歸階數(shù)p與移動(dòng)平均項(xiàng)數(shù)q。平穩(wěn)處理后，若差分后的平穩(wěn)序列ACF是拖尾、PACF是截尾的，建立AR模型；若ACF是截尾而PACF是拖尾的，建立MA模型；若ACF與PACF均是拖尾的，建立ARIMA模型。③根據(jù)殘差A(yù)CF圖與PACF圖判斷殘差序列是否為白噪聲序列，若是則用所得模型進(jìn)行預(yù)測。若不是則需重新選取參數(shù)，訓(xùn)練模型。④選取最優(yōu)ARIMA模型來進(jìn)行預(yù)測，計(jì)算95%CI以及相對誤差，并同實(shí)際值進(jìn)行比較，驗(yàn)證模型的預(yù)測效果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用Excel軟件按月統(tǒng)計(jì)2016年1月至2021年6月南寧市區(qū)醫(yī)院TDT用血總量數(shù)據(jù)庫，用于模型建立。統(tǒng)計(jì)2021年7—12月用血量用于預(yù)測模型的驗(yàn)證；采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析及模型建立，采用白噪聲檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 繪制地中海貧血月度用血量時(shí)序圖

南寧市區(qū)醫(yī)院地中海貧血用血量自2016年1月以來總體呈上升趨勢，見圖1。繪制地中海貧血月度用血量時(shí)序的ACF和PACF圖，ACF圖顯示自相關(guān)系數(shù)長期大于0，PACF圖顯示1階截尾。

圖1 南寧市區(qū)醫(yī)院月度地中海貧血用血量時(shí)間序列

2.2 數(shù)據(jù)的平穩(wěn)化

由于此時(shí)間序列不平穩(wěn)，且為單調(diào)趨勢。對時(shí)序做一階差分見圖2，處理后序列在0上下波動(dòng)；一階差分后進(jìn)行ADF檢驗(yàn)。顯示P＜ 0.01，此時(shí)序列平穩(wěn)。

圖2 月度地中海貧血用血量一階差分后的時(shí)間序列

2.3 模型識別[2-4]

對平穩(wěn)序列分別繪制一階差分ACF、PACF圖（圖3～4）和一階季節(jié)性差分ACF、PACF圖（圖5～6）。顯示ACF與PACF均為拖尾，且結(jié)合南寧市區(qū)醫(yī)院地中海貧血用血量受季節(jié)性采血量波動(dòng)影響的實(shí)際情況，適合建立ARIMA（p，d，q）（P，D，Q）S模型對南寧市區(qū)醫(yī)院地中海貧血用血月度數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合。通過觀察序列及實(shí)際情況，地中海貧血用血數(shù)據(jù)顯示年度周期性，確定季節(jié)性周期s為12；對原始序列進(jìn)行了一階差分，故取d=1；一階差分ACF圖顯示一階截尾或拖尾，自回歸階數(shù)p=1或0；1階差分PACF圖顯示拖尾，取q=1；一階季節(jié)性差分ACF圖顯示拖尾且有單調(diào)趨勢，故P=0，D=0或1；一階季節(jié)性差分PACF圖顯示一階截尾，季節(jié)性移動(dòng)平均階數(shù)Q=1。模型參數(shù)的取值從低階到高階不斷嘗試，通過比較各個(gè)模型的標(biāo)準(zhǔn)化BIC值，選取備選模型。以此識別的兩個(gè)備選模型為模型1：ARIMA（0，1，1）（0，0，1）12、模型2：ARIMA（1，1，1）（0，0，1）12。比較兩個(gè)備選模型的正態(tài)化BIC值：模型1的BIC值為10.038，模型2的BIC值為11.009。根據(jù)貝葉斯最小信息準(zhǔn)則，BIC值越小擬合效果越好。確定南寧市區(qū)醫(yī)院地中海貧血月度用血量的預(yù)測模型為模型1：ARIMA（0，1，1）（0，0，1）12。

圖3 月度地中海貧血用血量一階差分后的ACF圖

圖5 月度地中海貧血用血量一階季節(jié)性差分ACF圖

圖4 月度地中海貧血用血量一階差分后的PACF圖

圖6 月度地中海貧血用血量一階季節(jié)性差分PACF圖

2.4 模型檢驗(yàn)

對確定的最優(yōu)模型的殘差序列做自相關(guān)函數(shù)ACF和偏自相關(guān)函數(shù)PACF圖（圖7），殘差序列 的ACF和PACF值 均 在95%CI內(nèi)，楊-博 克斯（Ljung-Box test）Q統(tǒng)計(jì)量為22.8，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），即殘差序列無自相關(guān)性。判定ARIMA（0，1，1）（0，0，1）12適用于南寧市區(qū)醫(yī)院地中海貧血月度用血量的預(yù)測。

圖7 模型1殘差序列的ACF、PACF圖

2.5 最優(yōu)模型的運(yùn)用及預(yù)測[4-5]

繪制最優(yōu)模型ARIMA（0，1，1）（0，0，1）12包含實(shí)測值、擬合值和預(yù)測值的模型擬合圖（圖8）。由圖可見地中海貧血月度用血量擬合值和實(shí)測值的曲線趨勢變化基本一致。除2020年1月地中海貧血月度用血量的預(yù)測值外，其他實(shí)測值均在95%CI內(nèi)，擬合效果較好。利用最優(yōu)模型對2021年7—12月的地中海貧血月度用血量進(jìn)行預(yù)測并與實(shí)際用血量比較，預(yù)測平均誤差為8.42%，見表1。

表1 模型1對2021年7—12月預(yù)測及誤差情況

圖8 模型1預(yù)測效果圖

3 討論

TDT是兩廣地區(qū)高發(fā)的單基因遺傳性貧血病[6]，由于供體的稀缺性、移植相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)以及患者家庭經(jīng)濟(jì)條件等因素限制，異基因造血干細(xì)胞移植在TDT患者的治療中并未得到廣泛應(yīng)用。定期定量輸血雖然不可避免地承擔(dān)包括輸血傳播疾病、輸血不良反應(yīng)及鐵過載引起的多器官功能損傷等風(fēng)險(xiǎn)[7-11]，但仍是目前最常用的方法。為了保障TDT患者供血充足，南寧市從2013年起就做了大量工作[12-14]，建立了TDT患者“定點(diǎn)供血-定期輸血”的模式。南寧TDT患者仍然迫切需要加強(qiáng)規(guī)范輸血和祛鐵治療[15]。

血站作為公益性事業(yè)單位，保障臨床用血的安全、充足和有效是必須承擔(dān)的社會責(zé)任，自2016年南寧市在全國率先全面取消互助獻(xiàn)血[16]以來，滿足TDT患者科學(xué)合理用血需求一直是血站重點(diǎn)工作之一。根據(jù)最新統(tǒng)計(jì)，2021年地中海貧血患者專項(xiàng)供血（僅以紅細(xì)胞計(jì)算，下同）總量為23 159.5 U，占2021年全部供血總量的10.42%，是2016年地中海貧血患者專項(xiàng)供血總量（5485.5 U）的4.2倍。TDT患者實(shí)際用血量主要受以下因素影響：①無償獻(xiàn)血采集量（全血）。無償獻(xiàn)血易受天氣季節(jié)、國家政策、突發(fā)事件、疫情、人群輿情等各類不確定因素的影響，臨床供血緊張時(shí)，TDT患者供血將會受到限制；②TDT患者年齡及輸血頻率。定期、足量的規(guī)范輸血治療常能使TDT患者良好生存至40歲以上，但是實(shí)際用血量還會受到醫(yī)療條件和患者經(jīng)濟(jì)條件的影響。

2016—2021年，南寧市區(qū)地中海貧血用血占總紅細(xì)胞供血量的比例從3%升至10.42%。同時(shí)由于受血液采集量季節(jié)性的影響，地中海貧血供血量也呈現(xiàn)一定的季節(jié)性周期變化，一般每年二三月份和七八月份獻(xiàn)血淡季（寒暑假），地中海貧血用血量也相應(yīng)縮減，而年末則表現(xiàn)出地中海貧血供血量增高的趨勢。南寧市區(qū)的獻(xiàn)血人群主要是本地區(qū)常住人口和駐邕各大高校以及機(jī)關(guān)企事業(yè)單位的人群，而用血人群則包含區(qū)內(nèi)各個(gè)縣市來邕求醫(yī)的人群。因此，即使南寧在十三五期間千人口獻(xiàn)血率達(dá)到16.85‰，并顯著高于全國平均水平，但臨床血液供應(yīng)量一直以來在苦苦追趕市區(qū)內(nèi)各醫(yī)院規(guī)模擴(kuò)大的步伐，供血壓力巨大。獻(xiàn)血活動(dòng)的季節(jié)性和血液血型結(jié)構(gòu)性的不穩(wěn)定也增加了血液供需平衡的不確定性[17]。因此，對南寧市區(qū)醫(yī)院地中海貧血用血量進(jìn)行科學(xué)預(yù)測，從而指導(dǎo)血液的調(diào)配與發(fā)放，實(shí)現(xiàn)供需平衡，具有較大的應(yīng)用價(jià)值。

既往國外類似研究的預(yù)測對象多為紅細(xì)胞或血小板總體供血量[18]，本研究將ARIMA模型預(yù)測應(yīng)用于地方性單病種血液供應(yīng)，旨在解決南寧市區(qū)醫(yī)院地中海貧血單病種用血供需矛盾。南寧市區(qū)醫(yī)院TDT患者月度供（用）血量是一組以固定間隔，時(shí)間順序記錄的時(shí)間序列數(shù)據(jù)，呈現(xiàn)一定的周期性和趨勢性，符合ARIMA模型建模對時(shí)序的特征要求。經(jīng)過統(tǒng)計(jì)分析，利用ARIMA模型的建模原理，結(jié)合實(shí)際情況，確定參數(shù)，經(jīng)過反復(fù)檢驗(yàn)和識別，得出最優(yōu)模型為ARIMA（0，1，1）（0，0，1）12。運(yùn)用最優(yōu)模型對2021年7—12月用血量進(jìn)行預(yù)測，得到的預(yù)測值和用血實(shí)際值的變化趨勢基本一致。其中對7—11月預(yù)測誤差較小，對9、11月預(yù)測誤差甚至小于2%，預(yù)測效果良好。6個(gè)月預(yù)測值的平均相對誤差為8.42%，小于10%（多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，平均誤差小于10%說明模型的預(yù)測效果良好[2-4]），此模型可用于南寧市輸血依賴性地中海貧血單病種月度用血量的短期預(yù)測。

TDT患者月度用血需求預(yù)測模型的構(gòu)建，可以為采供血機(jī)構(gòu)制訂采供血計(jì)劃提供科學(xué)依據(jù)，提前調(diào)整供血結(jié)構(gòu)和儲備及預(yù)留地中海貧血用血，緩解地中海貧血用血供需矛盾。使供血計(jì)劃既能滿足臨床需求又能避免浪費(fèi)。

雖然本研究所采用模型的擬合度和預(yù)測精度均達(dá)到預(yù)期，但是建立的ARIMA模型也具有一定的局限性，因?yàn)槟Ｐ褪且揽繗v史數(shù)據(jù)建立的，模型準(zhǔn)確預(yù)測的條件是原始數(shù)據(jù)存在的客觀規(guī)律，根據(jù)模型做出的預(yù)測一般為理想狀態(tài)下的預(yù)測，尚未能考慮突發(fā)公共衛(wèi)生事件及各種原因?qū)е碌难簬齑媪縿×易兓?，以及國家政策等外部不確定因素的影響。對個(gè)別月份用血數(shù)據(jù)峰值（如2021年12月）的預(yù)測還不夠理想。因此依據(jù)歷史數(shù)據(jù)建立的模型，還需要繼續(xù)長期收集建立大數(shù)據(jù)，及時(shí)更新參數(shù)。此外，2018年出臺了《廣西嚴(yán)重類型地中海貧血胎兒零出生計(jì)劃實(shí)施方案》（桂政辦發(fā)〔2018〕76號），新增TDT患者將逐步減少，在后續(xù)工作中需要找到TDT患者用血量變化趨勢拐點(diǎn)，及時(shí)對模型有效性驗(yàn)證并調(diào)整。