劉少強(qiáng) 劉伯齡▲ 梁珪清 林鳳飛 李仁斌 陳 峰 黃富妹 齊 強(qiáng)

1.福建醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 （福州市第二醫(yī)院）骨科，福建福州 350007；

2.福建醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院 （福州市第二醫(yī)院）醫(yī)院感染管理科，福建福州 350007；

3.北京大學(xué)第三醫(yī)院骨科，北京 100191

金黃色葡萄球菌具有共生菌和致病菌雙重特性，是廣泛定植于正常人體皮膚表面的細(xì)菌，也是骨科術(shù)后手術(shù)部位感染最為多見的病原菌[1-4]。大多數(shù)骨科手術(shù)部位感染發(fā)生在手術(shù)過程中，感染來源為皮膚定植菌金黃色葡萄球菌[4-7]。由于抗菌藥物的不合理使用和濫用，造成了細(xì)菌耐藥的產(chǎn)生速度遠(yuǎn)快于新藥的開發(fā)速度，由耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）致病引發(fā)的感染越來越多。本課題組前期研究表明，為有效控制骨科術(shù)后MRSA感染，往往需要延長住院天數(shù)、增加抗菌藥物使用時(shí)間、多次清創(chuàng)手術(shù)，甚至取出內(nèi)固定[8]。由于MRSA的多重耐藥性，其易在醫(yī)院內(nèi)傳播，復(fù)發(fā)率和病死率均較高，目前越來越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注和重視。

但目前關(guān)于骨科術(shù)后手術(shù)部位MRSA的臨床分布及耐藥性分析，國內(nèi)大樣本研究的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)較少；而這些數(shù)據(jù)對于提高骨科術(shù)后MRSA感染的診治水平、規(guī)范預(yù)防隔離措施等都有很大的幫助。為探討骨科術(shù)后手術(shù)部位MRSA感染的臨床特征和耐藥性情況，本研究對福州市第二醫(yī)院收治的骨科術(shù)后手術(shù)部位MRSA感染的病例資料進(jìn)行回顧性分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2015年1月至2019年12月福州市第二醫(yī)院收治的骨科術(shù)后手術(shù)部位感染且細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果為MRSA感染的患者。

依據(jù)《疾病和有關(guān)健康問題的國際統(tǒng)計(jì)分類》ICD-9-CM-3、ICD-10編碼，《醫(yī)療護(hù)理技術(shù)操作規(guī)范》《中國病案管理》規(guī)定[9-11]，手術(shù)切口可分為三類：Ⅰ類切口為無菌切口，指皮膚進(jìn)行消毒后，手術(shù)部位可以達(dá)到無菌；Ⅱ類切口為可能污染切口，指皮膚進(jìn)行消毒后，手術(shù)部位仍有消毒不徹底的區(qū)域；Ⅲ類切口為污染切口，指手術(shù)部位有明確的細(xì)菌感染。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)切口為Ⅰ類切口；②骨科術(shù)后出現(xiàn)切口感染表現(xiàn)；③切口分泌物、切口穿刺液或腦脊液中培養(yǎng)出MRSA病原菌；④單純MRSA感染無其他細(xì)菌感染；⑤患者病歷資料、檢查結(jié)果及隨訪完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院診斷為開放性骨折患者；②切口類型為Ⅱ、Ⅲ類切口的患者；③骨科術(shù)后臨床考慮感染但無病原學(xué)證據(jù)；④多重細(xì)菌感染；⑤術(shù)前身體其他部位已存在感染；⑥在其他醫(yī)院行手術(shù)后發(fā)生感染轉(zhuǎn)診到我院治療的患者。

共有72例患者納入研究，男44例，女28例；年齡2～82歲，平均[39.5（17.0，59.3）歲。所有入組者臨床資料的收集均符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的規(guī)定。

1.2 方法

對72例骨科術(shù)后手術(shù)部位MRSA感染患者的病例資料進(jìn)行匯總，包含流行病學(xué)資料、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、血沉、微生物培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)）、影像學(xué)檢查、抗菌藥物治療種類及療程、疾病轉(zhuǎn)歸及隨訪結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2015年1月 至2019年12月骨科手術(shù)共100 582例，術(shù)后手術(shù)部位MRSA感染共72例，感染率為0.072%。2015—2019年例數(shù)分別為17、13、9、16和17例。發(fā)生部位：四肢53例，脊柱8例，關(guān)節(jié)11例（關(guān)節(jié)置換6例、關(guān)節(jié)鏡5例）。其中61例應(yīng)用內(nèi)固定，11例未應(yīng)用內(nèi)固定（9例為取內(nèi)固定手術(shù)）。初次手術(shù)持續(xù)時(shí)間30～295 min，平均[80.0（55.0，85.0）]min，其中14例超過180 min。術(shù)中出血量2～1200 ml，平均[30.0（20.0，40.0）]ml。

依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和細(xì)菌學(xué)檢查，72例患者于術(shù)后第[7.0（5.0，11.8）]天獲得診斷，其中早期感染（≤30 d）65例，遲發(fā)性感染（＞30 d）7例。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

診斷骨科術(shù)后MRSA感染時(shí)，26.8%（19/71）患者的體溫升高，42.0%（29/69）患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，53.6%（37/69）患者的中性粒細(xì)胞百分比升高，78.7%（48/61）患者的C反應(yīng)蛋白升高，47.2%（17/36）患者的降鈣素原升高，91.5%（54/59）患者的血沉升高。以上數(shù)據(jù)總數(shù)為實(shí)際有完整記錄數(shù)據(jù)的患者。

藥敏試驗(yàn)的結(jié)果提示全部MRSA菌株對萬古霉素、利奈唑胺、嗎啉噁酮、甲氧芐胺嘧均為100%敏感，而對苯唑西林、頭孢西丁、氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸和青霉素均耐藥，對其他抗菌藥物存在不同程度的耐藥，見表1。

表1 72株MRSA對抗菌藥物的敏感度

2.3 住院及治療情況

本組患者總住院時(shí)間為9～195 d，平均[41.0（28.3，57.5）]d。住院次數(shù)1～7次，平均[2.0（1.0，2.0）]次，有42例住院次數(shù)超過1次，其中1例最多達(dá)7次。住院總費(fèi)用6714.9～303 321.2元，平均[56 167.6（36 594.7，83 077.8）]元?？?菌藥物使用時(shí)間0～85 d，平均[21.0（14.0，33.0）]d。清創(chuàng)0～5次，平均[1.0（0，2.0）]次，清創(chuàng)次數(shù)＞1次的有21例，最多達(dá)5次的有2例。所有患者中，61例患者有內(nèi)植物植入，其中42例內(nèi)植物未取出，19例取出內(nèi)植物后感染才獲得控制。

2.4 隨訪情況

本組72例患者的感染表現(xiàn)都逐漸好轉(zhuǎn)、最后治愈出院，未發(fā)生病死或嚴(yán)重并發(fā)癥。經(jīng)7～62個(gè)月，平均（23.7±8.4）個(gè)月隨訪，至末次隨訪時(shí)均未見感染復(fù)發(fā)。

3 討論

手術(shù)部位感染是骨科術(shù)后較常出現(xiàn)并且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，不僅會導(dǎo)致切口延遲愈合、住院天數(shù)增加、假關(guān)節(jié)形成、內(nèi)固定失敗，嚴(yán)重者還會引起神經(jīng)功能障礙、敗血癥、多器官功能衰竭甚至死亡等嚴(yán)重情況，增加致殘率和病死率，給患者及其家庭造成巨大的心理創(chuàng)傷和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[12-13]。手術(shù)部位MRSA感染對骨科醫(yī)師和患者而言是個(gè)漫長而艱苦的過程，MRSA的多重耐藥使治療非常棘手，往往需要延長住院天數(shù)、增加抗菌藥物使用時(shí)間、多次清創(chuàng)手術(shù)，甚至取出內(nèi)固定才能最終治愈感染。本組病例總住院時(shí)間平均[41.0（28.3，57.5）]d，住院次數(shù)平均[2.0（1.0，2.0）]次，住院總費(fèi)用平均[56 167.6（36 594.7，83 077.8）]元。

MRSA病原菌對多種抗菌藥物同時(shí)耐藥，因此臨床上針對MRSA的抗菌藥物選擇非常有限。除對甲氧西林耐藥外，MRSA對目前臨床應(yīng)用的絕大多數(shù)抗菌藥物如β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類等都是耐藥的。治療MRSA感染最常用的口服抗菌藥物包括復(fù)方新諾明、克林霉素、米諾環(huán)素和多西環(huán)素，靜脈抗菌藥物包括萬古霉素、利奈唑胺和達(dá)托霉素。臨床上，通常同時(shí)使用兩種或以上的抗菌藥物治療MRSA，再依據(jù)實(shí)驗(yàn)室藥敏結(jié)果選擇敏感的抗菌藥物[14]。根據(jù)美國《成人與兒童MRSA感染臨床實(shí)踐指南》建議：在等待培養(yǎng)結(jié)果期間應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性治療MRSA，選擇包括靜脈萬古霉素、口服或靜脈利奈唑胺、靜脈達(dá)托霉素[15]。2020年，我國的細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)提示，MRSA對萬古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、頭孢羅膦、替加環(huán)素均為100%敏感。本研究結(jié)果顯示MRSA菌株對萬古霉素、利奈唑胺、嗎啉噁酮、甲氧芐胺嘧均敏感，因此，當(dāng)臨床高度懷疑MRSA感染時(shí)，應(yīng)選擇以上敏感性較高的抗菌藥物，而避免使用頭孢西丁、苯唑西林、氨芐西林、阿莫西林/克拉維酸和青霉素等抗菌藥物。

近十年，糖肽類抗菌藥物尤其是萬古霉素目前是治療MRSA的首選靜脈抗菌藥物，然而在使用的同時(shí)也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了對萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA），對萬古霉素的敏感度下降及VISA和VRSA菌株的出現(xiàn)使治療MRSA的難度系數(shù)加大[16-17]。為此，2020年美國衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會、美國感染病學(xué)學(xué)會、兒童感染性疾病學(xué)會以及感染性疾病藥師學(xué)會聯(lián)合發(fā)布了萬古霉素治療嚴(yán)重MRSA感染的治療藥物監(jiān)測共識指南[18]：在多數(shù)情況下，經(jīng)驗(yàn)性使用萬古霉素MIC應(yīng)假設(shè)為1 mg/L。對于疑似或確診為嚴(yán)重MRSA感染的患者，應(yīng)提倡個(gè)體化的目標(biāo)AUC/MIC比值為400～600，在提高患者安全性的同時(shí)達(dá)到臨床療效。在治療過程中應(yīng)盡早（24～48 h）實(shí)現(xiàn)萬古霉素目標(biāo)劑量暴露。由于注射用萬古霉素的藥物濃度監(jiān)測目前比較成熟，因此仍應(yīng)作為治療MRSA感染的首選藥物。如患者不能耐受萬古霉素，則選擇利奈唑胺、替考拉寧等二線藥物。

骨科術(shù)后MRSA感染的治療包括靜脈或口服抗菌藥物、傷口引流換藥、清創(chuàng)縫合、取出內(nèi)固定等方法。根據(jù)美國《成人與兒童MRSA感染臨床實(shí)踐指南》建議[15]：對于骨與關(guān)節(jié)的MRSA感染，首先推薦手術(shù)清創(chuàng)和引流，抗菌藥物推薦使用靜脈萬古霉素或達(dá)托霉素，并聯(lián)合利福平等口服抗菌藥物，療程不少于8周。相比于指南推薦，本研究使用的抗菌藥物療程稍短一些，平均使用敏感抗菌藥物時(shí)間為25.6 d。按照指南的建議，本組病例處方還增加了口服抗菌藥物，如利福平、復(fù)方新諾明、氟喹諾酮等。

研究報(bào)道，骨科術(shù)后手術(shù)部位MRSA感染是需要反復(fù)清創(chuàng)手術(shù)的危險(xiǎn)因素之一[19]，本組病例平均清創(chuàng)次數(shù)[1.0（0，2.0）]次，清創(chuàng)次數(shù)超過1次的有21例，最多達(dá)5次的有2例。但反復(fù)的清創(chuàng)手術(shù)會導(dǎo)致皮膚和皮下組織缺損、裸露，切口覆蓋困難，往往需要通過旋轉(zhuǎn)肌瓣或游離肌瓣等辦法覆蓋復(fù)雜切口，在保留內(nèi)植物的同時(shí)控制感染[20]。目前，對于骨科術(shù)后手術(shù)部位MRSA感染是否需要取出內(nèi)植物還有較大分歧，但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在處理早期感染時(shí)極少需要取出內(nèi)固定，而遲發(fā)性感染且已骨性融合的則可以取出內(nèi)固定而不影響遠(yuǎn)期療效[21]。本組病例中61例患者有內(nèi)植物，其中42例內(nèi)植物未取出得以保留，19例取出內(nèi)植物后感染才獲得控制。

骨科術(shù)后手術(shù)部位MRSA感染的發(fā)生率較低，但可導(dǎo)致切口延遲愈合、多次清創(chuàng)手術(shù)、住院時(shí)間和費(fèi)用增加等嚴(yán)重后果。盡早行清創(chuàng)手術(shù)、聯(lián)合敏感抗菌藥物治療，可以取得良好的臨床效果。其中，抗菌藥物推薦使用萬古霉素、利奈唑胺、嗎啉噁酮和甲氧芐胺嘧等。