肖貴英 李昕 鄧陽 曾白霜 郭思維

(1 湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙 410208；2 長沙市第三醫(yī)院，長沙 410015；3 長沙市抗菌藥物臨床應(yīng)用研究所，長沙 410015)

隨著抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，相關(guān)腎毒性的報(bào)道越來越多。早期文獻(xiàn)表明，在藥物所致的腎損傷中，抗菌藥物占比高達(dá)36%[1-2]。有的抗菌藥物在一定的劑量下造成的腎功能異常，停藥后可恢復(fù)，但有的抗菌藥物副作用嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致不可逆性腎衰，需其他藥物進(jìn)行干預(yù)治療。本文旨在對(duì)臨床常用抗菌藥物所致腎毒性的主要臨床表現(xiàn)、作用機(jī)制及危險(xiǎn)因素等方面進(jìn)行綜述，以期為抗菌藥物所致腎毒性的防治提供依據(jù)。

1 抗菌藥物腎毒性的臨床表現(xiàn)

現(xiàn)臨床將藥物引起的腎毒性定義為：(1) 血肌酐(serum creatinine，Scr)絕對(duì)值連續(xù)2次比用藥前基線水平增加≥0.5 mg/dL或增長率≥50%，或連續(xù)2 d計(jì)算出的內(nèi)生肌酐清除率 (creatinine clearance，Ccr) 比其基線值降低≥25%；(2) 無腎病史；(3) 排除其他原因引起的腎損傷[3]。

抗菌藥物腎毒性臨床表現(xiàn)輕重不一，早期癥狀可表現(xiàn)為血肌酐和尿素氮水平升高、肌酐清除率下降，之后出現(xiàn)蛋白尿和管型尿，進(jìn)而可發(fā)展成為氮質(zhì)血癥，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)急性腎衰和尿毒癥等(表1)。

表1 不同抗菌藥物的腎毒性的臨床表現(xiàn)Tab.1 Clinical manifestations of nephrotoxicity induced by different antibiotics

2 抗菌藥物腎毒性的產(chǎn)生機(jī)制

藥物產(chǎn)生腎毒性的原因可能如下：①藥物直接對(duì)腎小管上皮造成損傷或?qū)е履I小管上皮細(xì)胞發(fā)生壞死、凋亡或自噬等而使細(xì)胞死亡。②藥物腎臟內(nèi)部的血管不正常收縮，腎臟內(nèi)血流不通暢，血流量減少，導(dǎo)致腎臟受損，最終令腎小球?yàn)V過率降低引發(fā)腎功能衰竭。③某些大分子藥物因其分子量過大，不能有效地通過腎小球而停滯在其中導(dǎo)致整個(gè)代謝過程受阻，最終造成腎臟的損傷。④某些藥物會(huì)激發(fā)一些相應(yīng)的免疫反應(yīng)，也可能會(huì)造成腎臟的損傷。例如注射青霉素后，青霉素作為半抗原所激起的過敏反應(yīng)[16]。由于分子結(jié)構(gòu)、藥物對(duì)腎臟作用等方面的差異性，每一種抗生素產(chǎn)生腎毒性的主要機(jī)制也存在有一定的不同[17]。

2.1 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗菌藥物對(duì)腎組織有較高親和力，在體內(nèi)通過細(xì)胞膜的吞引作用大量聚集在腎皮質(zhì)，引起組織損傷[18]，產(chǎn)生直接的腎毒性。其發(fā)生機(jī)制主要有3種：

(1)炎癥反應(yīng)。在氨基糖苷類抗菌藥物誘導(dǎo)的急性腎損傷中，腎臟炎癥的特點(diǎn)是炎癥細(xì)胞如單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞浸潤，以及促炎癥因子和趨化因子的釋放。腎臟炎癥失調(diào)是急性腎損傷過程中的一個(gè)重要病理過程[19-20]。在慶大霉素誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中，腫瘤壞死因子在介導(dǎo)炎癥、促進(jìn)細(xì)胞因子和趨化因子如白細(xì)胞浸潤等方面發(fā)揮重要作用[21]。在早期腎功能損傷時(shí)，中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白可以作為慶大霉素誘導(dǎo)腎損傷的生物標(biāo)志物，與血清肌酐相比具有更好的診斷能力和更高的生物敏感性和特異性[22]。

(3)細(xì)胞壞死和凋亡。氨基糖苷類抗菌藥物激發(fā)死亡受體信號(hào)后，通過內(nèi)源線粒體途徑、內(nèi)源內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑[26]、Fas途徑[27]及腫瘤壞死因子途徑[28]參與腎小管上皮細(xì)胞的損傷。Rougier等[29]認(rèn)為鏈霉素在腎小球?yàn)V過后保留在近端腎小管上皮細(xì)胞中，以陽離子形式附著在刷狀邊緣膜上導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞腫脹和壞死。Ralph等[30]研究發(fā)現(xiàn)奈替霉素能尿滲透壓降低，腎組織光鏡檢查顯示劑量相關(guān)性損傷，其特征為溶酶體增多，刷狀緣破壞，細(xì)胞腫脹，近端腎小管上皮壞死。此外也有研究表明奈替霉素使尿視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和α1微球蛋白(α1m)變化是腎小管損傷和功能障礙的早期特異性指標(biāo)[31]。

2.2 β-內(nèi)酰胺類

2.2.1 頭孢菌素類

頭孢類抗菌藥物腎損傷主要發(fā)生于第一代頭孢類藥物，如頭孢拉定、頭孢噻啶等，由于第二代以后藥物的分子結(jié)構(gòu)改型，腎毒性也逐漸遞減。其主要的發(fā)病機(jī)制如下：①細(xì)胞毒性，即藥物分子從血液進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)并富集，使膜蛋白乙?；痆32]；②氧化應(yīng)激，即線粒體陰離子載體失活、ATP產(chǎn)生障礙產(chǎn)生超氧化自由基而導(dǎo)致腎小管損傷進(jìn)而引起細(xì)胞凋亡或壞死[32]。研究表明頭孢噻啶通過主動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入近曲小管細(xì)胞，分泌至腎小管腔的過程受到抑制，在近曲小管細(xì)胞中聚集，使還原型谷胱甘肽減少，腎小管細(xì)胞微毛丟失，胞漿出現(xiàn)空泡，線粒體擴(kuò)張[7]。Elsayed等[33]對(duì)通過大鼠連續(xù)5d肌肉注射不同劑量(45、90和180mg/kg)的頭孢吡肟，隨著劑量增加大鼠腎臟組織由輕度退行性改變和囊性擴(kuò)張發(fā)展到腎小管出現(xiàn)腫脹和顆粒狀嗜酸性物質(zhì)，并出現(xiàn)均勻的嗜酸性團(tuán)塊、腎小管上皮細(xì)胞脫屑、出現(xiàn)壓力萎縮等病理學(xué)現(xiàn)象。

2.2.2 青霉素類

青霉素類抗菌藥物本身并無腎毒性，但其不良反應(yīng)中的過敏反應(yīng)引起過敏性間質(zhì)性腎炎及急性腎衰竭，且臨床癥狀嚴(yán)重程度與用藥劑量無關(guān)。其原因可能為：①青霉素作為半抗原，與紅細(xì)胞膜以及血漿蛋白結(jié)合形成全抗原，導(dǎo)致紅細(xì)胞、溶血產(chǎn)物的破壞，引起腎小管細(xì)胞壞死和管腔阻塞[34]；②與腎小管基底膜蛋白結(jié)合后，在原位形成全抗原和免疫復(fù)合物，進(jìn)一步激活補(bǔ)體及其它免疫分子而引起腎小管間質(zhì)性腎炎；阿莫西林本身或其代謝產(chǎn)物易在尿液中形成結(jié)晶，引起腎小管或尿路阻塞，造成梗阻性腎損傷[35]。具體機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步闡述。

2.2.3 其他β-內(nèi)酰胺類

亞胺培南為具有碳青霉烯環(huán)的硫霉素類抗菌藥，主要經(jīng)腎清除，當(dāng)腎臟中濃度較高時(shí)，易誘發(fā)腎毒性。原因可能為亞胺培南在體內(nèi)易被腎脫氫肽酶I滅活，并通過抑制谷胱甘肽阻斷線粒體底物攝取，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化損傷而導(dǎo)致腎損傷[36]?；魰钥萚37]通過給予家兔亞胺培南300 mg/kg后1 h發(fā)現(xiàn)，腎臟線粒體對(duì)琥珀酸鹽的靜攝取率以及對(duì)ADP的攝取減少了，同時(shí)腎臟谷胱甘肽水平下降，說明亞胺培南誘導(dǎo)腎臟氧化應(yīng)激而造成腎損傷。

在設(shè)計(jì)水泥工程數(shù)據(jù)庫時(shí)，必須使用最合適的數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)以及軟件，將各種重要信息和資料存入數(shù)據(jù)庫中，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，從根本上真正實(shí)現(xiàn)數(shù)字化。

2.3 多肽類

2.3.1 萬古霉素

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，萬古霉素(VCM)引起腎損傷可能與其積聚引起近端腎小管細(xì)胞壞死有關(guān)[38]，可通過上調(diào)超氧化自由基的生成、損傷線粒體和激活補(bǔ)體、誘發(fā)炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致腎小管和腎間質(zhì)損傷，甚至伴有肉芽腫的生成。同時(shí)VCM在細(xì)胞內(nèi)具有突出的嗜溶酶體活性，損傷溶酶體導(dǎo)致細(xì)胞壞死。有研究表明[39]：腎小管近曲端上皮細(xì)胞在VCM的作用下會(huì)導(dǎo)致耗氧量增加和細(xì)胞內(nèi)線粒體功能的改變，腎臟組織中超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等活性降低，ROS產(chǎn)生增多，致線粒體損傷，最終導(dǎo)致腎小管細(xì)胞凋亡。Elyas等[40]認(rèn)為氧化應(yīng)激導(dǎo)致的腎小管缺血是VCM誘導(dǎo)腎毒性的主要機(jī)制。Belen等[41]通過對(duì)兒童與成人的活檢病例中的調(diào)查中也發(fā)現(xiàn)VCM腎毒性與急性腎小管壞死有關(guān)。另有體內(nèi)、體外試驗(yàn)研究證實(shí)VCM腎毒性與抑制P-糖蛋白 (P-gp) 功能和表達(dá)相關(guān)，進(jìn)而增加腎臟中VCM的濃度，導(dǎo)致腎損傷[42]。

2.3.2 多黏菌素

多黏菌素的氨基丁酸和脂肪酸成分，可以提高腎小管上皮細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致電解質(zhì)和水透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)而使細(xì)胞腫脹和細(xì)胞溶解進(jìn)而導(dǎo)致腎損傷[43]。同時(shí)Dai等[44]發(fā)現(xiàn)多黏菌素的氧化應(yīng)激損傷可誘發(fā)腎細(xì)胞脂質(zhì)過氧化及凋亡而導(dǎo)致腎損傷。并有研究認(rèn)為多黏菌素的腎毒性與線粒體形態(tài)和膜電位變化所導(dǎo)致的腎小管細(xì)胞凋亡有關(guān)[45]。動(dòng)物及體外細(xì)胞模型研究證明，線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及死亡受體凋亡通路參與黏菌素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，線粒體功能紊亂主要表現(xiàn)為Ca2+誘導(dǎo)的線粒體膜通透性顯著增高，線粒體酶活性降低和ATP生成減少等，所以線粒體及死亡受體通路為黏菌素誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的主要通路[46]。另外，喬涵等[47]還認(rèn)為黏菌素還可能通過抑制宿主核質(zhì)和核糖體的功能糖體功能產(chǎn)生腎毒性。

總之，多肽類抗菌藥物腎毒性可能的機(jī)制有：①藥物在腎內(nèi)積聚，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致腎小管損傷；②通過誘發(fā)炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致腎小管和腎間質(zhì)損傷，甚至伴有肉芽腫的生成；③促凋亡機(jī)制：線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、死亡受體三條主要的凋亡通路參與黏菌素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；④直接損傷機(jī)制：改變腎小管細(xì)胞的通透性，進(jìn)而使得細(xì)胞腫脹及溶解而導(dǎo)致腎損傷。

2.4 其他典型腎毒性藥物

2.4.1 兩性霉素B

López-Sánchez等[48]通過對(duì)兩性霉素B的研究發(fā)現(xiàn)，以5mg/kg qd給藥后的腎組織病理學(xué)結(jié)果顯示廣泛的炎性細(xì)胞區(qū)域(周圍的小管和腎小球)、毛細(xì)血管外增生性腎小球腎炎和伴有腎小管壞死、細(xì)胞碎片脫落、腫脹和腎小管擴(kuò)張的急性腎小管上皮損傷。Hamill等[12]指出輸注兩性霉素B后，對(duì)傳入的腎小動(dòng)脈有快速的血管收縮作用，導(dǎo)致腎血流量減少和腎小球?yàn)V過率降低，并認(rèn)為腎小管細(xì)胞攝取兩性霉素B是低密度脂蛋白受體介導(dǎo)的血清低密度脂蛋白-兩性霉素B復(fù)合物的內(nèi)吞作用的結(jié)果，因?yàn)槟I小管細(xì)胞上的低密度脂蛋白受體相對(duì)豐富，而高密度脂蛋白受體相對(duì)缺乏。其次兩性霉素B對(duì)傳入小動(dòng)脈和小管的直接毒性作用以及導(dǎo)致腎和全身血管收縮，使得腎血流量減少，尿液生成減少，盡管維持全身血壓，但這種腎灌注不足在血管相對(duì)較弱的腎髓質(zhì)中具有特殊影響。

2.4.2 磷霉素

磷霉素主要從腎小球?yàn)V過排出體外，藥物在腎內(nèi)會(huì)有較高濃度的蓄積[13]。腎小管上皮細(xì)胞中蓄積的藥物濃度如果比血中濃度高，則會(huì)抑制尿蛋白合成酶系統(tǒng)的功能，故藥物性急性間質(zhì)性腎炎會(huì)引起腎小管改變，主要表現(xiàn)為免疫反應(yīng)損害或直接細(xì)胞毒性損害。磷霉素在腎皮質(zhì)內(nèi)濃度升高，引起腎小球基底膜通透性增高，高濃度的白蛋白通過腎小球基底膜進(jìn)入腎小管；另外磷霉素可能引起腎小管功能發(fā)生一定程度的損害，致尿蛋白重吸收利用障礙，最終使尿白蛋白排出增多[13]。但磷霉素也可減輕氨基糖苷類和糖肽類等抗菌藥物對(duì)腎臟的損傷。Yanagida等[49]通過磷霉素對(duì)慶大霉素誘導(dǎo)的大鼠腎皮質(zhì)線粒體氧化應(yīng)激的影響發(fā)現(xiàn)磷霉素可抑制線粒體中鐵的釋放來抑制慶大霉素誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，有助于減少慶大霉素引起的腎毒性；而且在沒有慶大霉素的情況下，磷霉素也可減少大鼠腎皮質(zhì)線粒體中鐵的天然釋放。

3 抗菌藥物腎毒性的危險(xiǎn)因素

3.1 年齡

老年人易發(fā)生腎毒性作用，因?yàn)槔夏耆四I小管再生能力下降，濃縮和稀釋功能減退，同時(shí)腎單位減少、腎血流量及腎小球?yàn)V過率逐年降低、腎臟逐漸萎縮、儲(chǔ)備功能明顯下降，此外，老年人因免疫功能低下、臟器衰老，常同時(shí)存在多種慢性疾病，用藥機(jī)會(huì)和種類繁多，對(duì)藥物毒性抵抗力弱[50]。老年人的藥代動(dòng)力學(xué)會(huì)發(fā)生明顯的變化，其特點(diǎn)為：(1)隨著年齡的增長，機(jī)體肌肉含量減少，脂肪含量增多，導(dǎo)致脂溶性藥物在血內(nèi)濃度低，難以達(dá)到治療劑量，而水溶性藥物主要集中在體液內(nèi)，劑量偏高，容易達(dá)到中毒劑量；(2)老年人腎小球?yàn)V過率下降，易導(dǎo)致血中藥物濃度增高，且持續(xù)時(shí)間延長[50]。另外，血清肌酐是反映腎小球損害的常見生化標(biāo)志物[51]，老年人腎貯備功能下降，而在腎小球?yàn)V過率明顯下降時(shí)，血清肌酐水平仍保持“正?！钡募傧?，這是因?yàn)槔夏耆思∪饪偭繙p少，代謝產(chǎn)物肌酐產(chǎn)生減少[52]。

3.2 劑量

劑量對(duì)腎功能的影響較大，要注意藥物在腎內(nèi)的蓄積。有研究表明，多黏菌素藥物引起的腎毒性是一種劑量依賴性的現(xiàn)象；其中，黏菌素劑量≥5 mg/kg qd是腎毒性發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[53]。同時(shí)多黏菌素B(polymyxin B,PMB)的劑量與腎毒性的發(fā)生也有很大的相關(guān)性[54-55]。PMB腎毒性的發(fā)生主要與日劑量有關(guān)，隨日劑量增加其腎毒性發(fā)生率明顯增加；且PMB在腎小管的吸收具有飽和性，超過一定濃度的PMB將以低速吸收，從而使得腎毒性增加速度減少[56]。在Miglis等[57]的研究中，通過蒙特卡洛模擬得到了PMB腎毒性與劑量的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)隨著劑量的增加腎毒性也增加。因此，合理的藥物劑量，對(duì)于臨床患者療效、避免毒性反應(yīng)的發(fā)生具有重要意義。

3.3 給藥頻率

在臨床試驗(yàn)中，將qd與q12h給藥PMB產(chǎn)生的腎毒性進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)qd給藥組腎毒性更強(qiáng)，尤其是在老年患者中[58]。并與間歇輸注相比，持續(xù)輸注顯著降低腎毒性的風(fēng)險(xiǎn)，但病死率無差異。對(duì)于不同抗菌藥物和不同細(xì)菌抗菌后效應(yīng)時(shí)間要相應(yīng)延長給藥間隔時(shí)間、減少用藥次數(shù)，以達(dá)到最佳的治療效果而不出現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)。臨床前研究中，Abdelraouf等[59]將SD大鼠分成2組，每天皮下注射PMB相同劑量但給藥頻率不同(20 mg/kg qd或5 mg/kg q6h)，發(fā)現(xiàn)q6h給藥組中PMB在血漿中藥物濃度較高、腎小管上皮細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)空泡化、腎小管擴(kuò)張及壞死；而qd給藥組中血漿藥物濃度較低、腎毒性發(fā)生緩慢，表明給藥頻率與腎毒性的提前產(chǎn)生有關(guān)。

3.4 基礎(chǔ)疾病情況

腎功能不全患者更易產(chǎn)生腎毒性[54]。其次在一項(xiàng)臨床研究中，進(jìn)行蒙特卡洛模擬考察PMB有效率及腎毒性發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)在體質(zhì)量較輕的患者中有效率及腎毒性都很低[57]，產(chǎn)生這種結(jié)果可能的原因是按體質(zhì)量進(jìn)行給藥體內(nèi)AUC0～24h達(dá)不到有效值，因此實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥在臨床上的應(yīng)用至關(guān)重要。此外，在一些研究中，低蛋白血癥會(huì)增加PMB產(chǎn)生急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)[60-61]，盡管這種聯(lián)系的機(jī)制尚不清楚[61]。并且VCM腎毒性的發(fā)生與患者的呼吸衰竭(I/II型)(P=0.049，0.025)和休克(P=0.048，0.025)具有明顯相關(guān)性[62]。其次重癥患者通常伴隨著不同程度的器官功能障礙，其中，腎功能障礙則會(huì)導(dǎo)致抗菌藥物使用有危險(xiǎn)。

3.5 藥物相互作用

抗菌藥物合用在細(xì)菌感染方面的使用已經(jīng)越來越廣泛，特別是耐藥菌的感染。但抗菌藥物合用會(huì)有一定的不良反應(yīng)，各種研究表明，當(dāng)多黏菌素與VCM、靜脈造影劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、利福平和/或非甾體類抗流感藥物同時(shí)使用時(shí)，腎毒性發(fā)生率顯著增加[54,63]。且單獨(dú)使用VCM時(shí)腎毒性的發(fā)生率為5%，與其他腎毒性藥物合用時(shí)，腎毒性的發(fā)生率升高至35%[64]，并且當(dāng)VCM與其他腎毒性藥物合用時(shí)，不僅會(huì)使腎毒性發(fā)生率升高，還可以促進(jìn)腎衰竭[65]。所以使用兩種或兩種以上的抗菌藥物時(shí)，應(yīng)先了解藥物之間是否存在有藥效學(xué)方面的相互作用，是否在聯(lián)用之后可以對(duì)細(xì)菌感染起到殺滅作用的同時(shí)而不產(chǎn)生腎毒性方面的累加作用。

4 展望

抗菌藥物誘發(fā)的腎毒性較常見，一般來講，大部分為可逆性的，停藥后可恢復(fù)，但是也存在有部分抗菌藥物會(huì)引發(fā)不可逆的腎損傷。因此，對(duì)抗菌藥物腎毒性進(jìn)行正確的預(yù)防和治療時(shí)極其重要。根據(jù)抗菌藥物腎毒性產(chǎn)生的機(jī)制及臨床表現(xiàn)，從臨床角度來講為了避免藥物誘導(dǎo)的腎損傷，要確保足夠的血容量狀態(tài)，同時(shí)注意監(jiān)測(cè)血清肌酐、尿量及血流動(dòng)力學(xué)，盡可能減少腎臟負(fù)擔(dān)，對(duì)于已經(jīng)接受了腎毒性藥物治療的患者，應(yīng)定期通過治療藥物監(jiān)測(cè)技術(shù)以制定腎毒性藥物的個(gè)體化給藥，可以有效降低其腎毒性和耐藥，提高患者治愈率。從分子機(jī)制角度來講具有腎毒性抗菌藥物的腎毒性可能與腎臟中藥物濃度的暴露量密切相關(guān)，可能具有劑量依賴性；因此，探討抗菌藥物的量-毒和量-效關(guān)系具有重要的研究意義。此外，對(duì)于不基于腎功能進(jìn)行藥物劑量調(diào)整的抗菌藥物，在發(fā)生腎毒性時(shí)，其主要原因是否是藥物在腎臟的蓄積引起？其具體的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制如何？目前仍有待深入探討。