田光芳 張淵智 張紹敏

急性胰腺炎(Acute pancreatitis,AP)是一種因暴飲暴食、飲酒、膽石、高脂血癥、藥物等因素引起胰酶在胰腺內(nèi)激活從而引起胰腺自身組織消化的疾病，伴或不伴有全身嚴(yán)重并發(fā)癥[1]，是消化內(nèi)科、普外科、急診科、重癥醫(yī)學(xué)科等科室的常見病[2]。近年來，隨著高脂飲食及低體力勞動等生活方式的盛行，急性胰腺炎的發(fā)病率逐漸增加，20%～30%患者病情經(jīng)過兇險，總病死率波動于5%～10%，成為嚴(yán)重威脅人類生命安全及人身健康的重大疾病之一[3,4]。急性胰腺炎早期容易合并腸麻痹，腸道作為一個器官，在既往急性胰腺炎的治療中往往處于被忽視的地位，近年來，隨著“腸道喚醒”概念的提出[5]，保護(hù)腸道功能，防止腸道衰竭，促進(jìn)腸道蠕動是阻止急性胰腺炎重癥化的重要舉措。灌腸療法通過促進(jìn)排便，來減少毒素吸收，降低腹腔內(nèi)壓力，從而減輕胰管內(nèi)壓力，達(dá)到減輕胰腺滲出的目的，在臨床上應(yīng)用效果顯著。本研究通過生大黃灌腸與開塞露保留灌腸進(jìn)行對比，從而探討生大黃保留灌腸對于急性胰腺炎腸道功能及相關(guān)炎癥指標(biāo)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年3月—2021年3月深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科收治的69例急性高脂血癥性輕癥胰腺炎患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對照組。試驗(yàn)組35例，其中男21例，女14例；年齡22～63歲，平均(42.66±10.32)歲；對照組34例，其中男22例，女12例；年齡26～64歲，平均年齡(41.50±9.28)歲。本次研究經(jīng)深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后實(shí)施。2組患者在年齡、性別等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05) , 具有可比性。本研究經(jīng)深圳市鹽田區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及家屬均知情同意，自愿加入。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2018年美國胃腸病學(xué)會(AGA)指南中急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，符合下列3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)，即可診斷為MAP：①突發(fā)急性持續(xù)劇烈的上腹部疼痛，可向腰背部放射;②血清淀粉酶和(或) 脂肪酶活性升高至少超過3倍正常上限值;③B超、CT/MRI呈AP典型影像學(xué)改變(胰腺水腫或胰周滲出積液) ，且無器官衰竭，無局部或全身的并發(fā)癥。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合急性輕癥胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且屬于急性高脂血癥性胰腺炎；年齡在18～75周歲；臨床表現(xiàn)為突然發(fā)作的持續(xù)劇烈上腹部疼痛，可伴有腰背部放射痛或伴有惡心嘔吐、發(fā)熱等；體檢顯示腹部有壓痛和反跳痛，血生化檢查顯示血淀粉酶或脂肪酶≥正常值上限3倍；B超、CT或MRI檢查顯示胰腺腫大，胰內(nèi)及胰周圍回聲異常，且無器官衰竭，無局部或全身的并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；妊娠或哺乳期女性；需要行手術(shù)治療者；合并胰腺惡性腫瘤者；正在參與其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.3 方法試驗(yàn)組中途退出試驗(yàn)者4例，對照組脫落5例，試驗(yàn)組共35例，對照組34例。所有入組患者均采用常規(guī)西醫(yī)規(guī)范化治療，包括密切監(jiān)測生命體征、禁食水、胃腸減壓、補(bǔ)液、抑制胰酶活性、維持水電解質(zhì)和酸堿平衡等治療。試驗(yàn)組在常規(guī)西醫(yī)規(guī)范化治療基礎(chǔ)上加用生大黃30 g，煎至200 ml，冷卻至30～40 ℃后灌腸。對照組在西醫(yī)規(guī)范化治療基礎(chǔ)上加用開塞露100 ml+生理鹽水100 ml灌腸，2組患者插管深度為30～35 cm，均保留1～2 h，每日2次，連用3 d。

1.4 觀察指標(biāo)①記錄2組患者腹痛持續(xù)時間、首次排便的恢復(fù)正常時間;②測定治療前、治療后第3天、治療后第7天炎癥因子指標(biāo)的變化, 包括白細(xì)胞、CRP水平;③觀察2組患者進(jìn)展為中、重度胰腺炎的發(fā)生率；④觀察2組治療后臨床療效變化。

1.5 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 腹痛腹脹程度評價用視覺模擬評分法(Visual analogue scale ,VAS)記錄，100 mm垂直標(biāo)尺，0刻度規(guī)定為最小即無疼痛或無腹脹，100 mm刻度規(guī)定為最大和無法忍受的疼痛或腹脹，讓受試者在他認(rèn)為能夠反映疼痛、腹脹水平之處做一標(biāo)記，以標(biāo)記處讀數(shù)作為記分。運(yùn)用VAS量表法，于第0天、第3天、第7天分別對患者的疼痛及腹脹程度進(jìn)行記分，記錄腹痛及腹脹改善時間。

1.5.2 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn)AP患者以腹痛腹脹為主要癥狀，查體見腹部壓痛、反跳痛和肌緊張等常見體征。根據(jù)患者癥狀、體征變化情況進(jìn)行分級。臨床痊愈：主要癥狀、體征消失或基本消失；顯效：主要癥狀、體征明顯改善，不影響患者進(jìn)食和休息；有效：主要癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，輕微影響患者進(jìn)食和休息；無效：主要癥狀，體征無明顯改善，甚或加重。計算治療后的總有效率，即總有效率=(臨床痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析, 如為計數(shù)資料，則采用卡方檢驗(yàn)；如為計量資料，符合正態(tài)分布，則使用2組獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如非正態(tài)分布，則采取2組獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)；同一指標(biāo)連續(xù)重復(fù)測定，使用重復(fù)測量的方差分析檢測；如為等級資料，則使用2組等級資料非參數(shù)檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃腸道功能恢復(fù)時間2組樣本均屬于非正態(tài)分布，故使用2組獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)。在首次排便時間方面，P>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在腹痛持續(xù)時間方面，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。與對照組相比，在首次排便時間方面，2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但生大黃保留灌腸可使腹痛持續(xù)時間明顯改善。見表1。

表1 2組患者腹痛持續(xù)時間及首次排便時間比較

2.2 炎癥指標(biāo)水平2組治療前、治療后3 d、治療后7 d CRP及WBC均經(jīng)多組重復(fù)測量的方差分析檢測，均P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，即與對照組相比，試驗(yàn)組可顯著降低血清WBC、CRP水平。見表2。

表2 2組患者白細(xì)胞及CRP比較 (例，

2.3 重癥化發(fā)生率經(jīng)卡方檢驗(yàn)，試驗(yàn)組與對照組相比，在急性胰腺炎患者重癥化發(fā)生率方面差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者重癥化發(fā)生率比較 (例，%)

2.4 臨床療效經(jīng)2組獨(dú)立樣本非參數(shù)檢驗(yàn)，試驗(yàn)組總有效率97.1%，對照組82.4%，Z=-2.124，P<0.05，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

表4 2組患者治療后臨床療效比較 (例，%)

3 討論

急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)的發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，目前業(yè)內(nèi)學(xué)者廣泛認(rèn)可的包括胰腺自身消化學(xué)說、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子學(xué)說、共同通道學(xué)說、腸道細(xì)菌移位及胰腺炎微循環(huán)障礙學(xué)說等。近年來，高脂血癥性胰腺炎發(fā)病率逐年增高，與膽源性胰腺炎相比，高脂血癥性胰腺炎平均患病年齡更小，且以男性多見，更容易發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能衰竭[6]。國內(nèi)外大量的研究表明，胃腸道功能在急性胰腺炎的治療中起重要作用[7，8]，胃腸道損傷(AGI)是急性胰腺炎觸發(fā)多器官功能障礙的源頭及扳機(jī)點(diǎn)[9]，如胃腸道功能障礙持續(xù)得不到改善可引發(fā)腹腔內(nèi)高壓及腹腔間隔室綜合征，腸道細(xì)菌移位及腸源性內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而引起全身炎癥反應(yīng)綜合征及多器官功能障礙[10]，加速急性胰腺炎重癥化[11]。因此，在急性胰腺炎治療早期，盡早恢復(fù)腸道功能，有效防治胃腸道損傷、減少炎性因子釋放是防止急性胰腺炎重癥化，改善預(yù)后的重要舉措[12]。灌腸可刺激腸蠕動，促進(jìn)排氣排便，減輕胃腸道內(nèi)壓力，從而間接減輕胰管內(nèi)壓，減輕胰液滲出，緩解腹痛癥狀[13]，此外，灌腸治療還可以稀釋和清除腸道內(nèi)有害物質(zhì)，減輕內(nèi)毒素等物質(zhì)吸收。

本組資料顯示，急性高脂血性胰腺炎發(fā)病率性別對比，男女比例為1.65∶1，這與急性胰腺炎協(xié)作組研究發(fā)現(xiàn)的1.56∶1相類似[14]，表明急性高脂血癥性胰腺炎男性患病率高于女性。年齡方面，本研究中發(fā)病者平均年齡(42.09±9.77)歲，與相關(guān)研究的43.2～46歲符合[15]，與急性膽源性胰腺炎患病年齡相比，高脂血癥性急性胰腺炎發(fā)病年齡更小，推測可能為中年男性活動量相對減少，基礎(chǔ)代謝率下降，肥胖患病率高，外加不合理飲食結(jié)構(gòu)等綜合因素所致。因此，在急性脂肪源性胰腺炎的防治中，控制體質(zhì)量，調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，加大運(yùn)動量，必要時服用降脂藥物，定期監(jiān)測血脂可有效降低急性高脂血癥性胰腺炎患病率及復(fù)發(fā)率。

研究表明，與開塞露保留灌腸組相比，生大黃保留灌腸在首次排便時間方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，推測可能與入組病例均為輕癥胰腺炎可能相關(guān)，然而在腹痛持續(xù)時間方面，生大黃保留灌腸可顯著縮短患者腹痛時間，并可有效降低WBC及CRP等炎癥指標(biāo)水平，降低急性胰腺炎重癥化發(fā)生率，提高臨床療效。胰腺早期損傷的炎癥指標(biāo)包括TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-γ等[8]，以上炎癥因子釋放后激活人體巨噬細(xì)胞，從而引發(fā)體內(nèi)早期炎癥反應(yīng)[15]。然而上述驗(yàn)證指標(biāo)存在檢驗(yàn)費(fèi)用昂貴、檢測時間相對較長等缺點(diǎn)，此外受客觀條件限制，基層醫(yī)院大多數(shù)無法檢測上述指標(biāo)。CRP及WBC等指標(biāo)均在感染早期迅速升高，簡便易行，價格相對較低，2 h內(nèi)即可出結(jié)果等優(yōu)點(diǎn)[16]，臨床應(yīng)用廣泛，基層醫(yī)院均可以檢測。CRP是感染急性期極靈敏的指標(biāo)，當(dāng)感染入侵或機(jī)體受損后4～6 h迅速升高，且患者感染越重，CRP升高越明顯，因此CRP是衡量機(jī)體嚴(yán)重程度的一個重要指標(biāo)[17]，WBC與CRP聯(lián)合檢測，較單獨(dú)檢測對感染早期診斷具有重要意義[18]。生大黃保留灌腸藥物可灌注至乙狀結(jié)腸，對于需禁食及胃腸減壓患者無明顯影響，且結(jié)腸黏膜血供豐富，藥物更容易吸收，可最大程度發(fā)揮作用，從而促進(jìn)腸道蠕動，恢復(fù)腸道功能，減少炎癥因子釋放及內(nèi)毒素吸收。

急性胰腺炎相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)“腹痛”“嘔吐”等疾病，此外還可將其歸屬于“胰癉”“脾心痛”“厥心痛”“結(jié)胸”范疇[12]。歷代醫(yī)家認(rèn)為此病為素體肥胖，酒食不節(jié)，情志失調(diào)，結(jié)石、蟲積等內(nèi)蘊(yùn)，脾胃運(yùn)化失司，樞機(jī)不暢，痰濕內(nèi)蘊(yùn), 郁久化熱, 血瘀、濁毒之邪內(nèi)生, 阻滯中焦, “不通則痛”[4]。因此，此病屬于里、熱、實(shí)證，治則方面，以“通”字立法[13]。生大黃又名“川軍”“生軍”，為瀉下藥物之首，可瀉下攻積、清熱瀉火，蕩滌腸道積滯[11]?，F(xiàn)代藥理研究表明，大黃含有蒽類衍生物、苷類化合物、鞣質(zhì)類、有機(jī)酸類、揮發(fā)油類等[19]，在急性胰腺炎治療中具有以下藥理作用：①通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制炎癥因子介導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng)，降低腫瘤壞死因子、白介素和內(nèi)毒素水平[20]，清除氧自由基，促進(jìn)胰腺自身組織修復(fù)。② 抑制胰蛋白酶及胰激肽釋放酶活動，減少胰液分泌[21]，從而減輕局部炎癥反應(yīng)。③通過“中藥-宿主-菌群”途徑實(shí)現(xiàn)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，促進(jìn)胃腸蠕動[22]，減輕腸道細(xì)菌移位發(fā)生[23，24]。④降血脂[25]，減輕因高脂血癥脂肪微滴堵塞胰管，從而改善急性脂肪源性胰腺炎預(yù)后。⑤抑制血小板聚集，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善胰腺微循環(huán)灌注[26,27]。

近年來，核因子κB(Nuclear factor kappa-B，NF-κB)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在炎癥級聯(lián)反應(yīng)中的作用成為研究熱點(diǎn)，抑制NF-κB信號的激活可緩解細(xì)胞損傷，抑制細(xì)胞凋亡。最近研究表明，IncRNA B3GALT5-AS1可抑制NF-κB信號的激活，從而減輕急性胰腺炎炎癥反應(yīng)[28]。此外，動物試驗(yàn)表明，抑制P38MAPK激活，可減少P38MAPK下游蛋白激酶MK2磷酸化，降低 NF-κB表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)[29,30]。目前國內(nèi)相關(guān)研究表明，大黃牡丹湯可能通過抑制TLR4/MYD88信號通路有關(guān)改善急性胰腺炎大鼠胰腺損傷[31]。結(jié)合目前相關(guān)研究推斷大黃可能通過某種信號傳導(dǎo)通路，抑制細(xì)胞凋亡，減輕胰腺炎癥反應(yīng)，具體分子機(jī)制及相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路仍需進(jìn)一步研究。

綜上，與開塞露灌腸等傳統(tǒng)西醫(yī)治療方法相比，早期聯(lián)合應(yīng)用生大黃保留灌腸可降低血清炎癥因子水平，緩解患者腹痛癥狀，促進(jìn)腸道功能恢復(fù)，降低急性胰腺炎重癥化率，改善急性胰腺炎患者預(yù)后，推斷可能與大黃通過某種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡相關(guān)，具體分子機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。