華 琦，蘇維維，胡 靜，鞠 樑

1 無錫市兒童醫(yī)院兒科，江蘇 無錫 214000

2 無錫市兒童醫(yī)院介入科，江蘇 無錫 214000

川崎?。↘awasaki disease，KD）是一種好發(fā)于5歲以下兒童的急性自限性血管炎性疾病，主要累及中小動脈，尤其是冠狀動脈，若治療不及時，可能會導致各種并發(fā)癥，如冠狀動脈瘤、血栓形成、狹窄甚至猝死[1]。研究顯示，中國局部地區(qū)KD住院患兒呈逐年增加趨勢，平均每年增長率為9.5%[2]。相關(guān)專家共識指出靜脈輸注免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）已經(jīng)成為KD的一種有效治療方案，可減輕KD患兒臨床癥狀的嚴重程度，減少甚至避免心血管后遺癥的發(fā)生[3]。IVIG的治療時機對于獲得最佳治療結(jié)果至關(guān)重要，有研究發(fā)現(xiàn)，及時進行IVIG治療可降低將冠狀動脈異常的發(fā)生率[4]。目前，關(guān)于IVIG的初次給藥時間仍存在爭議。本研究分析IVIG不同給藥時間對于KD患兒臨床療效及免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2020年8月至2021年7月無錫市兒童醫(yī)院收治的KD患兒臨床資料。納入標準：（1）完全符合KD診斷標準[5]；（2）年齡≤14歲；（3）臨床資料完整。排除標準：（1）合并其他免疫系統(tǒng)疾病、嚴重感染；（2）復發(fā)性KD且首次入院日晚于癥狀出現(xiàn)后7 d；（3）合并器質(zhì)性心臟病；（4）治療依從性差。根據(jù)納入、排除標準，最終共納入127例KD患兒，按照IVIG的給藥時間將患者分為早期組（n＝71，于病程第7天及以內(nèi)給藥）和晚期組（n＝56，于病程第7天后給藥）。兩組患兒的臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患兒的臨床特征

1.2 治療方法

所有患兒入院后均予以臥床休息、阿司匹林口服及綜合對癥治療。IVIG單次劑量為2 g/kg，于12～24 h內(nèi)靜脈滴注。

1.3 研究方法

收集患兒的入院登記信息，包括年齡、性別、身高、體重、治療前發(fā)熱天數(shù)，分析醫(yī)師查房病程記錄，記錄并比較兩組患兒的臨床癥狀消退時間（熱退時間、淋巴結(jié)腫大消退時間、黏膜充血消退時間、手足充血消退時間）、住院時間。比較兩組患兒治療前和治療后5 d的血清炎癥因子[白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）]水平、免疫指標（CD4+、CD8+）水平和CD4+/CD8+。依據(jù)相關(guān)文獻中的診斷標準[6]，比較兩組患兒治療后2周內(nèi)冠狀動脈病變的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀消退時間及住院時間的比較

早期組患兒的臨床癥狀消退時間（熱退時間、淋巴結(jié)腫大消退時間、黏膜充血消退時間、手足充血消退時間）、住院時間均明顯短于晚期組患兒，差異均有統(tǒng)計學意義（t＝7.367、7.720、5.894、5.317、5.242，P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者臨床癥狀消退時間、住院時間的比較（d，±s）

表2 兩組患者臨床癥狀消退時間、住院時間的比較（d，±s）

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2.2 血清炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患兒的血清IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、IFN-γ水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后5 d，早期組患兒的血清IL-4、IFN-γ水平均明顯高于晚期組患兒，IL-6、IL-10、TNF-α水平均明顯低于晚期組患兒，差異均有統(tǒng)計學意義（t＝8.315、7.124、13.537、13.623、10.398，P＜0.01）。（表3）

表3 治療前后兩組患兒血清炎癥因子水平的比較（ng/L，±s）

表3 治療前后兩組患兒血清炎癥因子水平的比較（ng/L，±s）

注：與晚期組治療后5 d比較，*P＜0.01

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2.3 免疫指標水平的比較

治療前，兩組患兒的CD4+水平、CD8+水平、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后5 d，早期組患兒的CD8+水平高于晚期組患兒，CD4+水平、CD4+/CD8+均低于晚期組患兒，差異均有統(tǒng)計學意義（t＝5.512、6.359、3.781，P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患兒免疫指標的比較（±s）

表4 治療前后兩組患兒免疫指標的比較（±s）

注：與晚期組治療后5 d比較，*P＜0.01

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2.4 冠狀動脈病變發(fā)生情況的比較

治療后2周內(nèi)，早期組患兒冠狀動脈病變的發(fā)生率為5.63%（4/71），低于晚期組患兒的17.86%（10/56），差異有統(tǒng)計學意義（χ2＝4.769，P＜0.05）。

3 討論

KD的主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、黏膜改變、結(jié)膜紅斑和頸部淋巴結(jié)腫大，主要病理改變是全身中小血管的炎性病變，已成為發(fā)達國家兒童獲得性心臟病發(fā)生的主要原因[7]。KD的發(fā)病機制尚未明確，與免疫系統(tǒng)異?；罨C體釋放大量炎癥因子、基質(zhì)金屬蛋白酶水平升高、核因子κB促進基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控免疫反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導途徑、血管內(nèi)皮損傷等諸多因素相關(guān)[8]。因此，及早發(fā)現(xiàn)和確診、降低炎癥反應(yīng)發(fā)生率、增強免疫功能、改善內(nèi)皮細胞狀態(tài)、降低冠狀動脈損傷的發(fā)生率是當前治療KD的重要策略。

Furuso等[9]的研究于1980年首次應(yīng)用IVIG治療KD。目前，急性期KD的IVIG治療是預防冠狀動脈瘤發(fā)展的一線治療方案，但IVIG的使用時間仍存在較大的爭議。IVIG治療KD的作用機制包括中和感染性抗原和超抗原、抑制TNF-α、中和致病性自身抗體、抑制炎性細胞因子釋放、調(diào)節(jié)B淋巴細胞和T淋巴細胞的功能[10]。目前，指南中指出，發(fā)病前10天內(nèi)給予2 g/kg的IVIG和80～100 mg/kg的阿司匹林對于預防冠狀動脈瘤的發(fā)展具有明顯效果[11]。

本研究結(jié)果顯示，早期組患兒的臨床癥狀消退時間、住院時間均明顯短于晚期組患兒，提示早期IVIG對KD患兒臨床癥狀的改善速度更快。Marchesi等[12]的研究建議，應(yīng)于KD發(fā)生后7 d內(nèi)給予IVIG治療，以迅速減輕炎癥，減少疾病本身所致的免疫反應(yīng)，因為冠狀動脈瘤可能于第8～9天出現(xiàn)。

急性期KD患兒的免疫系統(tǒng)被激活，血液循環(huán)中促炎細胞因子增加，可能導致局部和全身性損傷。急性期KD的治療目標是減少炎癥和動脈損傷。IL-4主要由活化的T淋巴細胞產(chǎn)生，可以抑制IL-1、IL-6和TNF分泌，可能是導致KD患兒急性期Th2細胞異常的始動因素之一，導致Th2細胞的數(shù)量及功能異常[13]。IL-6在多種全身性炎癥疾病中具有重要作用，有望成為預測不完全型和IVIG無反應(yīng)型KD的生物學標志物[14]。IL-10是免疫調(diào)節(jié)細胞因子，調(diào)節(jié)細胞的生長分化，可下調(diào)Th1驅(qū)動的促炎反應(yīng)，參與炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)的發(fā)生，在KD炎性因子介導的血管損傷中起著重要的保護作用[15]。TNF-α過度表達會直接損傷血管內(nèi)皮細胞，急性期KD患兒的心血管損害程度與血清TNF-α水平密切相關(guān)。IFN-γ是Ⅰ型輔助性T細胞（typeⅠ helper T cell，Th1）分泌的標志性細胞因子，能夠激活中性粒細胞并促進炎癥介質(zhì)和炎癥蛋白的釋放，導致急性期KD患兒的免疫功能發(fā)生紊亂，與KD患兒臨床癥狀的嚴重程度密切相關(guān)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，早期組患兒的血清IL-4、IFN-γ水平均明顯高于晚期組患兒，IL-6、IL-10、TNF-α水平均明顯低于晚期組患兒，差異均有統(tǒng)計學意義，提示早期IVIG能夠有效調(diào)整KD患兒的炎癥因子水平，抑制細胞因子的級聯(lián)放大效應(yīng)，減輕對血管內(nèi)皮細胞的損傷，提高自身免疫性抗體水平。

T淋巴細胞在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，主要包括活化、增殖、克隆擴增、分化、凋亡和免疫記憶。免疫系統(tǒng)的過度激活和調(diào)節(jié)功能的障礙在KD的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，KD患兒急性期CD8+水平降低，CD4+水平明顯升高，導致CD4+/CD8+比例失衡，患兒的細胞免疫及體液存在異常，機體處于免疫失衡狀態(tài)[17]。在KD早期（病程前10天），主要于冠狀動脈的內(nèi)膜、中膜及部分外膜可見CD8+T細胞、IgA+漿細胞、中性粒細胞、單核細胞和巨噬細胞的混合性炎癥細胞浸潤，該階段若炎性反應(yīng)強烈，可出現(xiàn)心肌炎、心內(nèi)膜炎[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后5 d，早期組患兒的CD8+水平高于晚期組患兒，CD4+水平、CD4+/CD8+均低于晚期組患兒，差異均有統(tǒng)計學意義，提示早期IVIG在調(diào)節(jié)細胞因子產(chǎn)生、增強調(diào)節(jié)性T細胞活性、抑制抗體合成及提供抗獨特型抗體方面具有優(yōu)勢，能夠有效改善患兒的免疫功能，增強對T淋巴細胞、B淋巴細胞水平的抑制作用，減輕機體免疫反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，治療后2周內(nèi)早期組患兒冠狀動脈病變的發(fā)生率低于晚期組患兒，差異有統(tǒng)計學意義，提示早期應(yīng)用IVIG可盡早阻止促炎癥細胞因子的產(chǎn)生及清除，減輕炎性反應(yīng)，降低冠狀動脈病變的發(fā)生率。Muta等[19]的研究結(jié)果顯示，盡管在發(fā)病后10 d進行IVIG治療被認為可有效抑制持續(xù)的全身炎性反應(yīng)，但不足以預防冠狀動脈病變的發(fā)生，主要在于冠狀動脈病變通常于治療后的第7～10天出現(xiàn)，尤其是在癥狀出現(xiàn)后7 d內(nèi)；晚期應(yīng)用IVIG的患者于治療開始時已經(jīng)開始出現(xiàn)超聲心動圖無法檢測到的冠狀動脈病變，因此，即使IVIG有效解決了炎性反應(yīng)，更多的患者在進行IVIG治療后仍會繼續(xù)出現(xiàn)冠狀動脈病變。Kuwabara等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，與7 d內(nèi)進行IVIG治療相比，治療后8～10 d進行IVIG治療的KD患兒發(fā)生冠狀動脈瘤（包括擴張）的風險升高66%，因此，KD的IVIG治療時機應(yīng)為癥狀出現(xiàn)后7 d內(nèi)。

綜上所述，早期IVIG能夠有效改善KD患兒的臨床癥狀、機體炎性反應(yīng)及免疫功能，減少冠狀動脈病變的發(fā)生。