田雪梅，盧立山，李俊義，史存發(fā)，羅昆，劉敏，殷波

鄂爾多斯市中心醫(yī)院藥劑科，鄂爾多斯 017020

信迪利單抗注射液是一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs），于2018年底獲批上市。信迪利單抗對T細(xì)胞表面的程序性死亡蛋白1（programmed cell death 1，PD-1）分子具有較強(qiáng)的親和力，通過阻斷體內(nèi)PD-1與程序性死亡分子配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）的結(jié)合，阻斷腫瘤免疫耐受的 PD-1/PDL1 信號，重新激活淋巴細(xì)胞，使免疫系統(tǒng)進(jìn)入激活的抗腫瘤狀態(tài)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的［1-2］。與一些引起皮疹的靶向藥物類似，免疫相關(guān)的皮膚毒性和藥物的療效也存在一定相關(guān)性。一項(xiàng)帕博利珠單抗治療肺癌、黑色素瘤和前列腺癌的研究發(fā)現(xiàn)［3］，出現(xiàn)皮膚毒性的患者無進(jìn)展生存期優(yōu)于未出現(xiàn)皮膚毒性的患者，提示發(fā)生皮疹可以作為免疫治療臨床預(yù)后的良好指標(biāo)。

1 病歷資料

患者1例，男性，53歲，主因“直腸癌2年多，化療5周期，免疫治療聯(lián)合靶向治療11周期”入院?；颊哂?019年12月無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，以上腹部和下腹部為主，就診于本院，腹部計算機(jī)斷層掃描術(shù)（computer tomography，CT）示：腹膜及網(wǎng)膜多發(fā)病變、右側(cè)心隔角區(qū)淋巴結(jié)增大，考慮轉(zhuǎn)移。隨后患者就診于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院，正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）/CT示：腹膜及網(wǎng)膜彌漫增厚、腹盆腔積液伴高代謝，符合惡性表現(xiàn)，考慮為原發(fā)性，膈區(qū)多淋巴結(jié)，疑為轉(zhuǎn)移。靜脈滴注注射用紫杉醇［白蛋白結(jié)合型，齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20193309，規(guī)格100mg］200mg，qd+口服卡培他濱片（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20073024，規(guī)格0.5g）1.5g，bid+靜脈滴注貝伐珠單抗注射液［羅氏制藥（瑞士）有限公司，國藥準(zhǔn)字SJ20170035，規(guī)格100mg（4ml）/瓶］350mg，qd，化療3周期。2020年4月21日于西安大興醫(yī)院就診，行全麻下腹腔鏡探查+腹腔轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+腸黏連松解術(shù)，術(shù)后給予靜脈滴注信迪利單抗注射液［信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格100mg（10ml）/瓶］200mg，qd+靜脈滴注貝伐珠單抗注射液350mg，qd治療11周期。2022年3月11日患者頸部出現(xiàn)大面積紅疹，考慮藥疹，給予口服醋酸潑尼松片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020123，規(guī)格5mg）20mg，qd，對癥治療后好轉(zhuǎn)，繼續(xù)給予信迪利單抗注射液200mg+貝伐珠單抗注射液350mg治療。2022年4月19日患者右肩部、右前臂出現(xiàn)密集水皰，伴有皮膚破潰滲血，局部瘙癢（見圖1）?；颊呤褂眯诺侠麊慰棺⑸湟好庖咧委煂?dǎo)致嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)為3度，靜脈滴注給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（PFIZER SA，國藥準(zhǔn)字HJ20170197，規(guī)格40mg）40mg，q12h，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液（Nippon Zok: pharmaceutical Co., Ltd.， 注 冊 證號S20140085，規(guī)格3.6 Neurotropin單位/3ml/支）7.2U，qd，維生素C注射液（天方藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H41020284，規(guī)格2ml∶0.25g）0.25g，q12h，口服鹽酸西替利嗪片（UCB-Pharma AG，H20171304，規(guī)格10mg）10mg，qn，皮膚破潰處每日清創(chuàng)換藥。4月25日，頸部皮膚無滲血，顏色較前加深，結(jié)痂（見圖2），無瘙癢癥狀，次日停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，給予口服醋酸潑尼松片25mg，qd。經(jīng)過2周的治療，靜脈滴注注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40mg，q12h由靜脈滴注轉(zhuǎn)為口服，逐漸減量，患者皮膚好轉(zhuǎn)（見圖3）?？紤]患者使用信迪利單抗注射液后出現(xiàn)嚴(yán)重的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse，irAE），停用免疫治療，更換化療方案：靜脈滴注貝伐珠單抗注射液350mg，qd+靜脈滴注鹽酸伊立替康注射液［Pfizer Australia Pty Ltd，國藥準(zhǔn)字HJ20160576，規(guī)格 2ml∶40mg（按 C33H38N4O6·HCl·3H2O 計）］300mg，qd+靜脈滴注注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090325，規(guī)格2mg）3mg，qd后多次隨訪，患者皮膚恢復(fù)良好，殘留褐色斑點(diǎn)（見圖4和圖5）。

圖1 入院時（2022-04-19）皮疹情況

圖2 治療6天后（2022-04-25）皮疹情況

圖3 治療2周后（2022-05-04）皮疹情況

圖4 出院2周后隨訪皮疹情況

圖5 出院1個月后隨訪皮膚情況

2 用藥分析

信迪利單抗注射液屬于PD-1抑制劑，2018年底在我國獲批用于治療復(fù)發(fā)性以及難治性霍奇金淋巴瘤，目前其被廣泛用于治療多種實(shí)體瘤，包括非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）以及食管癌等［1-2］。ICIs在進(jìn)展性腫瘤中被廣泛使用，PD-1（也被稱為CD279）是最主要的ICIs之一，主要表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞、活化的單核粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞（dendritic cell，DC）以及自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK）。PD-1的配體PD-L1（B7-H1、CD274），主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞［4］、巨噬細(xì)胞、非造血細(xì)胞以及實(shí)體器官（如心臟、肺、胎盤、肝臟）。ICIs能夠增加抗腫瘤效應(yīng)，但同時也增加了免疫損傷的發(fā)生風(fēng)險［4-5］。相關(guān)研究表明［4-8］，ICIs導(dǎo)致的irAE覆蓋全身各個系統(tǒng)器官疾病，包括皮膚疾病（46%～62%）、胃腸道疾?。?2%～48%）、自身免疫系統(tǒng)疾?。?%～33%）、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病（12%～34%）、呼吸系統(tǒng)疾病（3%～8%）以及泌尿道系統(tǒng)疾?。?%～7%）。PD-1/PD-L1抑制劑皮膚irAE較為常見，多數(shù)較輕，嚴(yán)重的不良反應(yīng)較為罕見，包括皮膚炎癥（斑丘疹、苔蘚樣、濕疹）、免疫大皰性疾病、白癜風(fēng)、斑禿、罕見的嚴(yán)重的皮膚藥物反應(yīng)［如重癥多形紅斑型藥疹（Stevens-Johnson syndrome， SJS） 和中毒性表皮壞死松解癥 （toxic epidermal necrolysis， TEN）］、嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）等［9］。

臨床藥師以ICIs、PD-1/PD-L1、信迪利單抗、免疫相關(guān)不良反應(yīng)等為關(guān)鍵詞，從中文數(shù)據(jù)庫（中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫）和英文數(shù)據(jù)庫（PubMed、UpToDate）檢索，共收集2019～2022年期間相關(guān)文獻(xiàn)47篇，排除非皮膚不良反應(yīng)、非信迪利單抗導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)，共剩余文獻(xiàn)8篇，匯總免疫檢查點(diǎn)導(dǎo)致皮膚irAE的特點(diǎn)［10-17］。見表 1。

表1 信迪利單抗導(dǎo)致的皮膚irAE的個案報道

3 病例分析

本例患者因直腸癌給予信迪利單抗注射液免疫治療聯(lián)合貝伐珠單抗。前11周期治療順利未出現(xiàn)皮膚irAE；11周期后出現(xiàn)紅疹，未重視，僅對癥處理；病情好轉(zhuǎn)，繼續(xù)使用后，皮膚出現(xiàn)大面積破潰滲出，較前顯著加重?；颊叱霈F(xiàn)皮膚損傷的時間及特征與藥物使用存在明確的時間相關(guān)性，臨床癥狀與皮膚irAE相符。同時，由于信迪利單抗注射液皮膚不良反應(yīng)遠(yuǎn)高于貝伐珠單抗，臨床藥師查閱藥物相關(guān)說明書及文獻(xiàn)，信迪利單抗注射液皮膚irAE的發(fā)生十分常見，1級發(fā)生率為5.5%、2級為2.3%，3級為0.9%，而貝伐珠單抗皮膚與皮下組織類相關(guān)的藥品不良反應(yīng)主要有手足綜合征，未提及皮疹、斑丘疹等嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)?；颊咂陂g未使用其他藥物，根據(jù)《不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性判斷Naranjo評分法》［18］得分與藥物因果關(guān)系強(qiáng)度，評價患者嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)相關(guān)性，該患者最終得分為7分（總分≥9分，肯定相關(guān)；5～8分，很可能；1～4分，可能有關(guān)；≤0分，可疑）。因此，綜合考慮本患者病例的嚴(yán)重皮膚反應(yīng)為信迪利單抗注射液導(dǎo)致的藥品不良反應(yīng)。

4 討論

4.1 皮膚irAE與性別相關(guān)性分析

本文獻(xiàn)研究收集的案例報告中，主要集中于男性患者（6/8，75%），而本研究病例患者也為男性。這與2022年Zheng等［19］發(fā)表的一項(xiàng)真實(shí)世界的研究結(jié)果相似（男性發(fā)生率為83.70%）相符，提示可能與患者本身所患腫瘤類型相關(guān)。信迪利單抗注射液目前批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥主要有：經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌（非鱗狀非小細(xì)胞肺癌、鱗狀非小細(xì)胞肺癌）、肝細(xì)胞癌、食管鱗癌以及胃/胃食管交界處腺癌。可能原因在于這些腫瘤在男性中的發(fā)病率高于女性，信迪利單抗用藥概率高，導(dǎo)致皮膚irAE發(fā)生率高。本研究文獻(xiàn)檢索的8篇個案報道中，肺癌3例（肺腺癌、非小細(xì)胞肺癌、肺鱗癌），均為男性，這與肺癌流行病學(xué)相符，即肺癌發(fā)病率男性高于女性，且是男性癌癥死亡的原因之一，但是目前相關(guān)研究表明這種差異已縮?。?9-20］。檢索的8篇文獻(xiàn)中，有1例食管鱗癌（女性）和1例食管胃連接處癌（男性），而目前食管鱗癌流行病學(xué)研究結(jié)果表明該癌種無性別特異性。其他3例報道患者腫瘤類型為黑色素瘤（男性）、霍奇金淋巴瘤（男性，結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主的霍奇金淋巴瘤流行病學(xué)中，表明男性患病率達(dá)75%）、宮頸癌（女性）。本研究收集的8個病例中雖然沒有肝細(xì)胞癌患者，但是查閱肝細(xì)胞癌流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)該病多發(fā)于男性，男女比例約3∶1［21-23］。通過分析各種腫瘤的男女發(fā)病例，可以發(fā)現(xiàn)男性皮膚irAE發(fā)生率較高。

4.2 皮膚irAE發(fā)生時間

皮膚毒性最常表現(xiàn)為斑丘疹和瘙癢。嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng)包括Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥等。需要注意的是，斑丘疹可能是其他皮膚irAE的早期表現(xiàn)。皮膚毒性發(fā)生率約為3.5%，其中1級1.5%，2級1.1%，3級0.7%，4級 0.2%。中位發(fā)生時間為用藥后0.8個月（范圍：0.1～16.5個月），好轉(zhuǎn)中位持續(xù)時間為1.1個月（范圍：0.1～15.1個月）［24-29］。本研究報道的患者用藥11周期后出現(xiàn)皮疹，未處理，繼續(xù)使用后逐漸加重皮膚出現(xiàn)皰疹，破潰滲出，經(jīng)過治療，1個月左右逐漸恢復(fù)。收集的8個病例中，不良事件均發(fā)生在用藥4周期內(nèi)，經(jīng)過積極治療僅有1例患者死亡，其他7例患者均恢復(fù)。皮膚不良事件是PD-L1/PD-1最常見的irAEs，發(fā)生率高達(dá)46%～62%［26］。皮膚毒性可以在治療早期出現(xiàn)（治療開始后的前幾個星期），也有患者在治療結(jié)束后出現(xiàn)皮膚irAE的報道。irAE發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制目前尚不完全明確，但可能與 PD-1/PD-L1 阻斷介導(dǎo)的 T 細(xì)胞活化，引起免疫系統(tǒng)過度激活相關(guān)。

續(xù)表

4.3 皮膚irAE治療措施

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、 歐 洲 腫 瘤 內(nèi) 科 學(xué) 會（European Society for Medical Oncology，ESMO）和中國臨床腫瘤協(xié)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）均有irAE管理的臨床指南。各指南對于皮損分級存在差異，但是整體治療原則一致［26，30］。對于輕度皮疹/斑丘疹，推薦短期外用激素治療，大皰性皮炎/SJS/TEN嚴(yán)重皮膚毒性，推薦甲基潑尼松龍/潑尼松0.5～1mg/（kg·d），根據(jù)皮膚損傷程度可以加大劑量至1～2mg/（kg·d），永久性停用PD-L1/PD-1抑制劑治療。根據(jù)相關(guān)指南推薦［26，30］，當(dāng)發(fā)生3級皮膚反應(yīng)時，建議暫停免疫治療，口服抗組胺藥，局部和/或全身使用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素。同時說明書也指出，當(dāng)發(fā)生3級皮膚反應(yīng)時，需要暫停用藥，待皮膚反應(yīng)恢復(fù)為1～2級時才能考慮繼續(xù)治療。本研究患者經(jīng)過皮膚科會診皮損已經(jīng)達(dá)到3級，積極給予靜脈滴注激素治療，逐漸過渡到口服醋酸潑尼松片聯(lián)合鹽酸西替利嗪片，以及給予維生素C注射液、葡萄糖酸鈣注射液等治療約1個月逐漸恢復(fù)，停用后更換化療方案。匯總收集的8例個案報道中，5例初始治療措施均采取靜脈滴注激素治療，逐漸減量，序貫口服。其中1例白癜風(fēng)患者未采取治療措施，1例初始即口服激素治療，1例患者拒絕使用激素，給予抗組胺聯(lián)合外用激素治療。

5 小結(jié)

綜上所述，本文通過報道一例嚴(yán)重皮膚免疫毒性病例，同時檢索相關(guān)個案報道進(jìn)行分析總結(jié)。與傳統(tǒng)的化療相比，irAE發(fā)生率較低且多為輕中度，具有可逆性，但嚴(yán)重者可致死。因此，醫(yī)生和臨床藥師應(yīng)給予更多關(guān)注。在患者免疫治療前對患者做基線皮膚檢查，已知有免疫相關(guān)性皮膚病史的患者應(yīng)該到皮膚科就診，進(jìn)行基線皮膚檢查，如大皰性類天皰瘡、銀屑病、扁平苔蘚、紅斑狼瘡。發(fā)生皮膚不良反應(yīng)時應(yīng)詳細(xì)詢問病史，包括皮疹嚴(yán)重程度、合并癥、伴隨用藥；查體需要包括全身皮膚檢查，皮疹形態(tài)（特別是水皰）、皮疹的面積，黏膜是否受累。皮膚irAE屬于排除性診斷，前提是排除既往皮膚相關(guān)性疾病、其他藥物因素以及疾病并發(fā)癥等，如感染、其他藥物作用、其他系統(tǒng)性疾病、原發(fā)皮膚疾病。本研究的局限性是在使用前后，沒有對患者自身免疫抗體、基因［如人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因型］等的監(jiān)測化驗(yàn)結(jié)果，未進(jìn)行再激發(fā)試驗(yàn)。檢索的文獻(xiàn)數(shù)量有限，需要更加深入擴(kuò)大檢索范圍。目前，信迪利單抗單獨(dú)或聯(lián)合治療用于各種惡性腫瘤，臨床藥師應(yīng)認(rèn)識到其潛在的irAE，重視其irAE、風(fēng)險因素、特殊人群的識別、治療藥物不良反應(yīng)監(jiān)測，可以建立相關(guān)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，對每一位使用PD-1/PD-L1抑制劑的患者進(jìn)行充分評估和全面仔細(xì)的管理，提高臨床療效。同時應(yīng)盡可能地降低藥品不良反應(yīng)風(fēng)險，降低腫瘤患者的不良反應(yīng)預(yù)后風(fēng)險，延長患者生存期。