郭建闊，李衛(wèi)華，王仲鋒

河南大學淮河醫(yī)院骨科，開封 475000

腫瘤骨轉移疼痛是惡性腫瘤患者常見且難以忍受的癥狀之一，是腫瘤轉移至骨骼所致的劇烈疼痛感受，癥狀隨著放化療的進行而加重［1］。該癥狀的發(fā)生與腫瘤侵襲骨骼、壓迫神經組織、骨轉移骨質破壞等多種因素有關［2］。骨轉移疼痛的長期存在可導致難治性疼痛，加重患者乏力、食欲減退、焦慮抑郁等癥狀，從生理、心理等多方面嚴重影響患者生活質量［3］。目前，藥物治療仍是臨床干預骨轉移疼痛的主要方式，其中雙磷酸鹽藥物能夠修復骨質破壞、抑制破骨細胞吸收、抑制腫瘤細胞擴散和發(fā)揮止痛作用，現(xiàn)已成為骨轉移的基礎干預手段［4］。近年來，相關研究表明［5］，非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）具有協(xié)同抗腫瘤作用，能夠防治腫瘤的轉移。艾瑞昔布是一種選擇性環(huán)氧合酶2（cyclooxygenase 2，COX-2）抑制劑型NSAID，在骨科疼痛治療中應用日益廣泛，尤其對膝骨關節(jié)炎患者的疼痛具有緩解作用［6］。但目前關于艾瑞昔布用于腫瘤骨轉移疼痛的報道較少。本研究旨在探討艾瑞昔布聯(lián)合唑來膦酸治療對惡性腫瘤骨轉移疼痛的療效，以期為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年3月～2021年3月收治的惡性腫瘤骨轉移疼痛患者90例作為研究對象。采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組45例。對照組：男性26例，女性19例；年齡38～75歲，平均年齡（59.87±9.39）歲。觀察組：男性24例，女性21例；年齡40～74歲，平均年齡（58.24±8.19）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經本院倫理委員會批準。本研究患者及家屬知情并簽署知情同意書。

納入標準：①參照《惡性腫瘤骨轉移及骨相關疾病臨床診療專家共識》［7］（2010年版）中的診斷標準，明確診斷為惡性腫瘤骨轉移疼痛者。②年齡18～75歲者。③預計生存期至少3個月者。④卡氏功能狀態(tài)（karnofsky performance status，KPS）評分［8］超過60分者。⑤參照美國癌癥協(xié)會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）腫瘤分期第7版［9］，臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期者。⑥認知、意識正常，能夠表達自身感受者。

排除標準：①合并認知、意識障礙者。②無法溝通者。③合并精神障礙者。④合并其他軀體疼痛者。⑤疼痛感覺障礙者。⑥妊娠或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

兩組患者均口服鹽酸羥考酮緩釋片（Purdue Pharma L.P.，國藥準字HJ20210052，規(guī)格10mg）10mg，qd。此外，對照組予以唑來膦酸注射液（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20041974，規(guī)格5ml∶4mg）4mg，加0.9%氯化鈉溶液100ml稀釋后，靜脈滴注，每月進行1次。觀察組在對照組基礎上，口服艾瑞昔布片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H20110041，規(guī)格：0.1g）0.1g，bid。兩組均以1個月為1個療程，連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標

①負性情緒：治療前后，行焦慮自評量表（selfrating anxiety scale，SAS）［10］、 抑 郁 自 評 量表（self-rating depression scale，SDS）［11］評分，以評價焦慮、抑郁癥狀，評分越高說明癥狀越嚴重。問卷均由本人填寫，收集人員全程在旁解答患者對問卷的疑惑之處，填寫完畢后及時檢查填寫質量，一旦出現(xiàn)多選、漏選情況當即詢問患者的準確意向，以保證問卷的完整性及有效性。②生活質量：治療前后，行癌癥患者生活質量量表（quality of life scale for cancer patients，QLQ-C30）評分，評分越高說明生活質量越好［12］。問卷的質控同上。③血清指標：治療前后，抽取靜脈血3ml，采用FermentoFlash離心機（德國蓋搏公司）3000r/min離心10min處理，分離血清；采用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒：上海酶聯(lián)生物科技有限公 司， 貨 號 ml103501、ml003437、ml003360）測定血清內皮素1（endothelin-1，ET-1）、神經肽Y（neuropeptide Y ，NPY）、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）。④鎮(zhèn)痛療效：參照《癌痛規(guī)范化治療與臨床實踐》［13］進行療效評定，根據(jù)癌性疼痛數(shù)字分級法（NRS），制定鎮(zhèn)痛療效標準。完全緩解：不存在明顯疼痛感受。部分緩解：NRS評分相比治療前降低超過50%，疼痛感受對睡眠無明顯影響。輕度緩解：NRS評分降低＜50%，疼痛影響睡眠。未緩解：疼痛癥狀無明顯減輕。臨床總有效率（%）=（完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。⑤不良反應：記錄兩組不良反應發(fā)生情況，包括頭痛、惡心嘔吐等。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS26.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析。計量資料以x±s表示，均滿足正態(tài)分布，兩組之間差異分析用成組t檢驗，同組前后變化差異用配對樣本t檢驗。計數(shù)資料以n（%）表示，兩組之間差異分析用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者癌癥類型（肺癌、肝癌、胃癌等）、臨床分期（Ⅲ期、Ⅳ期）、疼痛程度（輕度、中度、重度）比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 n=45，x±s

2.2 治療前后兩組患者負性情緒比較

治療前，兩組患者SAS和SDS評分比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者SAS和SDS評分均較治療前降低（P＜0.05）；且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者SAS和SDS評分比較 n=45，x±s，分

2.3 治療前后兩組患者QLQ-C30評分比較

治療前，兩組患者QLQ-C30評分比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療3個月后，兩組患者QLQ-C30評分較治療前升高（P＜0.05）；且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者QLQ-C30評分比較 n=45，±s，分

表3 兩組患者QLQ-C30評分比較 n=45，±s，分

QLQ-C30：生活質量表量表

組別 治療前 治療后對照組 36.60±5.37 43.24±4.67a觀察組 37.64±6.46 48.98±4.16ab t值 0.830 6.156 P值 0.409 ＜0.001

2.4 治療前后兩組患者血清ET-1、NPY和PGE2水平比較

治療前，兩組患者ET-1、NPY和PGE2水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。治療3個月后，兩組ET-1、NPY和PGE2水平均較治療前降低（P＜0.05）；且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者血清ET-1、NPY和PGE2水平比較 n=45，x±s

2.5 兩組患者鎮(zhèn)痛療效比較

治療后，觀察組鎮(zhèn)痛總有效率（93.33%）高于對照組（75.56%，P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者鎮(zhèn)痛療效比較 n=45，n（%）

2.6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應包括發(fā)熱、流感樣癥狀、頭痛、惡心嘔吐，均無需干預，未見嚴重不良事件（3～5級）。兩組患者不良反應總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 n=45，n（%）

3 討論

骨轉移疼痛由惡性腫瘤侵襲骨骼所致，也包含活動障礙造成的疼痛，同時化療時會加重疼痛。骨轉移疼痛可呈慢性持續(xù)性發(fā)展，也可呈間歇性發(fā)作，會嚴重影響患者生活質量及腫瘤進展。流行病學調查數(shù)據(jù)顯示［14］，80%的惡性腫瘤患者存在骨轉移疼痛癥狀。目前，藥物治療仍是癌痛控制的主要手段，綜合干預已成為現(xiàn)今臨床治療的重要思路。

鹽酸羥考酮緩釋片作為一種阿片受體激動劑，是中重度癌痛的首選藥物，能夠有效緩解癌痛癥狀，改善患者軀體功能［15］。唑來膦酸是一種抗骨質吸收藥物，其可與骨質中的羥磷灰石結合，控制破骨細胞的活性，減少癌細胞黏附，從而抑制骨吸收，對惡性腫瘤骨轉移所致的高鈣血癥、骨痛癥有治療作用，已成為骨轉移治療的基礎藥物之一［16］。艾瑞昔布是一種新型的COX-2抑制劑，能夠通過抑制COX-2，阻斷花生四烯酸合成前列腺素（prostaglandin，PG），及抑制PG所引起的炎癥反應，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、抗炎作用［17］。艾瑞昔布已在骨科廣泛應用，特別是對膝骨關節(jié)炎療效較好，能夠減輕患者疼痛，改善生活質量［18］，并且COX-2抑制劑與腫瘤的侵襲、轉移密切相關。王東昌等［19］研究發(fā)現(xiàn)，艾瑞昔布可能通過介導AKT/GSK-3β信號通路，減小腫瘤細胞間隙，抑制腫瘤細胞運動，從而抑制腫瘤轉移。孫會卿等［20］報道，艾瑞昔布可能通過下調COX-2等表達，抑制結直腸癌裸鼠移植瘤的侵襲、轉移，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。目前，關于艾瑞昔布用于腫瘤骨轉移疼痛的療效報道較少。本研究結果顯示，治療后觀察組鎮(zhèn)痛總有效率高于對照組，表明艾瑞昔布聯(lián)合唑來膦酸能夠提高腫瘤骨轉移疼痛患者的鎮(zhèn)痛療效。骨轉移病灶的控制是緩解患者疼痛的關鍵，艾瑞昔布不僅能夠發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，還可抑制轉移灶的發(fā)展，聯(lián)合唑來膦酸能夠提高鎮(zhèn)痛療效。

負性情緒作為個體身心健康的重要組成，常表現(xiàn)為焦慮、悲觀、抑郁等。腫瘤骨轉移患者由于擔心成為家庭的負擔，心理壓力巨大，易產生負性情緒［21］。生活質量包含軀體、心理等多個方面的健康問題，提高癌癥患者生活質量是臨床干預的重要目標。而相關研究顯示［22］，60%以上骨轉移疼痛患者由于疼痛癥狀控制不佳，而使得生活質量降低。本研究結果顯示，相比治療前，兩組SAS和SDS評分均降低，QLQ-C30評分增加，表明艾瑞昔布聯(lián)合唑來膦酸有助于緩解患者負面情緒，改善患者生活質量。這可能是因為聯(lián)合用藥可以更好地鎮(zhèn)痛，抑制了疼痛反應的惡性循環(huán)。

本研究還引入ET-1、NPY和PGE2作為骨轉移疼痛的療效指標。ET-1是一種強效的血管活性肽，腫瘤骨轉移過程中，ET-1被大量釋放，并使得神經元相應受體激活，進而介導疼痛的發(fā)生［23］。ET-1不但能夠誘發(fā)癌痛，還與癌痛程度密切相關［24］。NPY和PGE2均是重要的疼痛因子，其釋放增多，可引起肌肉局部反射性痙攣收縮［25］。本研究結果顯示，治療后觀察組血清ET-1、NPY和PGE2水平低于對照組，表明艾瑞昔布聯(lián)合唑來膦酸能夠抑制ET-1、NPY和PGE2的釋放，這也反映了聯(lián)合用藥的鎮(zhèn)痛效果更好。本研究還顯示，兩組患者不良反應發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，表明聯(lián)合用藥不會增加相關不良反應。本研究存在著一定的局限和不足，由于條件限制，納入樣本量小，統(tǒng)計分析可能會存在偏差，有待后續(xù)多中心、大樣本量研究進行驗證。

綜上，艾瑞昔布聯(lián)合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉移，能夠抑制ET-1、NPY和PGE2的釋放，提高鎮(zhèn)痛效果，緩解負性情緒，改善患者生活質量。