程濤，任小強，辛士永，張惟，張建國，雷曉航

河南科技大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科，洛陽 471000

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)的常見惡性腫瘤。相關數(shù)據(jù)統(tǒng)計［1］，2015年我國膀胱癌新發(fā)病例達7.96萬例，居所有惡性腫瘤的第13位，嚴重危害人們的生命健康。因此，提高膀胱癌的診治水平具有重要意義。非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC）是一種常見的膀胱癌類型（約占75%）［2］。經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是治療NMIBC的重要手段，但患者單用TURBT治療1年的復發(fā)率可達45%［3］。

術后膀胱灌注治療是通過向膀胱內注入化學藥物（如表柔比星）或免疫抑制劑（如卡介苗）來降低腫瘤復發(fā)率和進展風險，且對機體影響較小，現(xiàn)已成為泌尿外科TURBT術后常用的輔助治療手段［4］，但術后藥物的選擇尚未形成統(tǒng)一的標準。相關研究顯示［5-6］，TURBT術后應用卡介苗膀胱灌注對預防NMIBC患者腫瘤復發(fā)較好。既往研究顯示［7］，卡介苗膀胱灌注所引起的不良反應較多，其優(yōu)勢尚未明確，且在國內膀胱癌患者術后應用中受限。因此，本研究擬通過回顧性分析2019年1月～2020年5月在本院行TURBT術治療的NMIBC患者，比較卡介苗和表柔比星膀胱灌注治療NMIBC的臨床療效及安全性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2019年1月～2020年5月在本院行TURBT術治療的NMIBC患者200例作為研究對象。其中，接受表柔比星膀胱灌注治療（表柔比星組）患者108例，接受卡介苗膀胱灌注治療（卡介苗組）患者92例。表柔比星組：男性82例，女性26例；年齡48～75歲，平均年齡（63.71±9.45）歲?？ń槊缃M：男性64例，女性28例；年齡45～74歲，平均年齡（64.12±10.23）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），具有可比性。

納入標準：①參照歐洲泌尿外科協(xié)會對NMIBC的風險分層［8］診斷為中/高危NMIBC者。②術后接受表柔比星或卡介苗膀胱灌注治療者。③年齡18～75歲者。④無其他腫瘤史者。⑤臨床及隨訪資料完整者。

排除標準：①合并重要臟器功能障礙者。②合并其他類型癌癥者。③合并免疫缺陷者。④出現(xiàn)膀胱穿孔、嚴重血尿等術中及術后嚴重并發(fā)癥者。⑤既往有放化療治療史者。⑥活動性肺結核患者。⑦妊娠或哺乳期女性患者。

1.2 研究方法

兩組均由同一組醫(yī)師完成TURBT術：患者取截石位，全身麻醉后，消毒鋪巾，置入電切鏡，從腫瘤表面切除至基底層，電凝止血，復查腫瘤部位，退鏡。表柔比星組術后予以鹽酸表柔比星膀胱灌注藥液［注射用鹽酸表柔比星（海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20030260，規(guī)格50mg）50mg+0.9%氯化鈉溶液（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20023300，規(guī)格3000ml∶27g）50ml］。灌注前囑患者排空尿液，嚴格遵守無菌操作，并通過一次性導尿管將藥液灌注到膀胱內。每隔30min變換1次體位（包括平臥位、俯臥位及左右側臥位），使藥液于膀胱壁各處得以充分接觸，留置2h?？ń槊缃M予以皮內注射用卡介苗［成都生物制品研究所有限責任公司，國藥準字S10850001，規(guī)格按標示量復溶后每瓶1ml（10次人用劑量），含卡介菌0.5mg。每1mg卡介菌含活菌數(shù)應不低于1.0×106CFU］120mg進行灌注，灌注方法同表柔比星組。兩組均每周灌注1次，連續(xù)灌注8周，之后每月進行1次，持續(xù)至術后12個月。

1.3 觀察指標

①復發(fā)情況比較：記錄兩組患者術后6個月和12個月的腫瘤復發(fā)情況，即患者TURBT術后再次發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤情況。②生存質量比較：應用世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）生存質量測定量表簡表（quality of life-BREF，QOL-BREF）對患者術前和術后12個月進行生存質量評價。問卷均由本人填寫，收集人員全程在旁解答患者對問卷的疑惑，填寫完畢后及時檢查患者填寫質量，一旦出現(xiàn)多選、漏選情況當即詢問患者的準確意向，以保證問卷的完整性及有效性。評分越高，說明患者生存質量越高。③炎癥因子水平比較：于術前和術后12個月采集患者3ml空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（SL-M300酶聯(lián)免疫檢測儀，上海優(yōu)寧維生物科技有限公司）檢測白介素6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和可溶性細胞間黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）的表達水平，試劑盒均購自上海優(yōu)寧維生物科技有限公司。④腫瘤標志物比較：于術前和術后12個月后采集患者空腹靜脈血3ml，進行血清細胞角蛋白-19（cytokeratin，CK-19）、CK-19片段抗原 21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）的測定。⑤安全性比較：記錄患者治療期間并發(fā)癥的發(fā)生情況，參照不良事件通用術語標準（CTCAE4.0）［9］進行分級評價，分為1～5級。1級：無癥狀或輕度癥狀，無需干預；2級：中度癥狀，需局部干預；3級：嚴重癥狀，需住院，但不危及生命；4級：危及生命；5級：死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 24.0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，組間分析采用t檢驗，同組手術前后分析采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間分析采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。P＜0.05為具有統(tǒng)計學差異。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者病理T分期［10］、危險分級、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大徑等基線資料比較無統(tǒng)計學差異。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較 n（%）

續(xù)表

2.2 兩組患者復發(fā)情況比較

術后6個月和12個月，卡介苗組的復發(fā)率較表柔比星組均降低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者復發(fā)情況對比 n（%）

2.3 兩組患者生存質量比較

術前，兩組生存質量評分比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。術后12個月，兩組生存質量評分均較術前升高（P＜0.05），且卡介苗組高于表柔比星組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者生存質量評分比較 x±s，分

2.4 兩組患者炎癥因子水平比較

術前，兩組IL-6、TNF-α和sICAM-1水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。術后12個月，卡介苗組IL-6、TNF-α和sICAM-1水平均下降，且卡介苗組低于表柔比星組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者炎癥因子水平比較 x±s，pg/ml

2.5 兩組患者腫瘤標志物比較

術前，兩組患者CK-19和CYFRA21-1水平比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。術后12個月，卡介苗組CK-19和CYFRA21-1水平均降低，且卡介苗組低于表柔比星組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者血清腫瘤標志物比較 x±s

2.6 兩組患者安全性比較

術后，患者出現(xiàn)血尿、發(fā)熱、尿痛、尿頻/尿急等并發(fā)癥，且兩組并發(fā)癥比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。表柔比星組無發(fā)熱情況發(fā)生；卡介苗組發(fā)熱率為16.30%，無需干預治療即可恢復。未見嚴重不良事件（3～5級）。表柔比星組57例（52.78%）患者出現(xiàn)并發(fā)癥，卡介苗組61例（66.30%）患者出現(xiàn)并發(fā)癥，兩組并發(fā)癥嚴重程度對比無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表6和表7。

表6 兩組患者治療相關并發(fā)癥比較 n（%）

表7 兩組患者CTCAE等級比較［9］ n（%）

3 討論

TURBT是治療NMIBC的主要手段，但術后極易復發(fā)，嚴重影響了患者的預后。術后膀胱灌注治療能夠降低腫瘤復發(fā)、延緩疾病進展，且對機體影響較小，目前已成為治療TURBT術后腫瘤復發(fā)的局部輔助治療手段?？ń槊缫蚱鋵δ[瘤復發(fā)和疾病進展的預防優(yōu)勢，已成為多個指南共識推薦使用的膀胱灌注藥物［4，11］。我國自2014年起開始應用卡介苗預防TURBT術后腫瘤復發(fā)［12］，但應用時間尚短，且缺乏相關研究報道。因此，本研究通過對200例TURBT術后NMIBC患者進行回顧性分析，比較卡介苗和表柔比星2種治療方案對術后腫瘤復發(fā)的預防效果和安全性的影響。

NMIBC患者TURBT術后腫瘤復發(fā)的機制可能在于［13-14］：①尿路上皮其他位置腫瘤出現(xiàn)種植或者播散。②手術時已存在微小腫瘤病灶。③TURBT手術未能將腫瘤完全切除。④新發(fā)腫瘤病灶。膀胱灌注化學藥物能夠直接殺傷腫瘤細胞，對前3種機制下的腫瘤復發(fā)具有較好的預防效果，但對第4種機制下的腫瘤復發(fā)預防效果較差［15］。而卡介苗膀胱灌注能夠誘導機體免疫，激活T淋巴細胞介導的免疫應答，產生抗腫瘤活性，進而降低腫瘤復發(fā)的風險［16］。研究表明，與膀胱灌注化學藥物相比，卡介苗膀胱灌注治療的患者復發(fā)率較低［17］。本研究結果顯示，卡介苗組術后6個月和12個月的復發(fā)率較表柔比星組降低（P＜0.05），這表明卡介苗膀胱灌注能更有效地降低NMIBC患者TURBT術后腫瘤復發(fā)率，這與既往報道相符［18］。此外，卡介苗膀胱灌注治療后患者的生存質量評分高于表柔比星組，表明卡介苗膀胱灌注治療能夠有效改善患者的生活質量，這可能與卡介苗提高機體免疫力、增強機體抗腫瘤活性有關。

NMIBC的復發(fā)與炎癥反應密切相關［19］。癌細胞自身可誘導機體產生IL-6和TNF-α等炎癥因子，這些炎癥因子可促進腫瘤生長、侵襲以及血管新生，并可破壞基因狀態(tài)的穩(wěn)定性，損傷DNA的修復功能，進而促進腫瘤微環(huán)境的形成［20］。sICAM-1作為一種黏附分子免疫球蛋白，對細胞的正常生理功能及機體炎癥反應有著重要的調節(jié)作用［21］。研究表明sICAM-1在膀胱癌患者血清中表達升高，且對TURBT術后腫瘤復發(fā)有預測作用［22］。本研究結果顯示，卡介苗組術后12個月血清IL-6、TNF-α和sICAM-1水平均低于表柔比星組，提示卡介苗能夠抑制患者炎癥反應，延緩腫瘤復發(fā)。CK-19是一種低分子蛋白，在多種腫瘤組織中高表達，并能夠促進腫瘤細胞異常增殖、侵襲和轉移［23］。CYFRA21-1是一種常見的腫瘤標志物，與腫瘤的分期密切相關，并對腫瘤診斷具有重要意義［24］。研究表明，CK-19和CYFRA21-1均是膀胱癌發(fā)生與發(fā)展過程中的分子標志物，同時膀胱癌患者血清CK-19和CYFRA21-1水平均升高，進而促進了膀胱癌的惡性發(fā)展［25］。本研究結果顯示，卡介苗組術后12個月血清CK-19和CYFRA21-1水平均低于表柔比星組，表明卡介苗膀胱灌注治療能夠更有效地降低腫瘤活力，抑制腫瘤進展。

卡介苗膀胱灌注治療較膀胱灌注化學藥物治療具有腫瘤復發(fā)率低的優(yōu)勢，但其并發(fā)癥發(fā)生率較高［26］。以往由于耐受性的問題，卡介苗在國內應用較少。但隨著醫(yī)療技術的不斷進步，卡介苗膀胱灌注越來越受到人們的關注，且易被患者接受。本研究結果顯示，發(fā)熱作為卡介苗膀胱灌注特有的并發(fā)癥，其發(fā)熱率為16.30%，但患者均無需治療即可恢復。此外，兩組血尿、尿痛、尿頻/尿急發(fā)生率比較無統(tǒng)計學差異，且不良事件分級比較無統(tǒng)計學差異，提示卡介苗膀胱灌注聯(lián)合TURBT治療NMIBC具有一定的安全性。但本研究仍存在一些不足，由于隨訪時間短，僅對比兩組術后6個月和12個月內的復發(fā)情況，仍有待進一步延長患者隨訪時間來驗證及評價卡介苗的臨床應用效果及安全性。

綜上所述，相比表柔比星灌注治療，卡介苗膀胱灌注治療能夠有效降低NMIBC患者TURBT術后腫瘤復發(fā)率，改善患者生存質量，且具有一定的安全性。