李躍文，李雪珠，安麗景，李中玉*

1河南省中醫(yī)院，鄭州 450002；2鄭州市婦幼保健院，鄭州 450012

乳腺癌作為常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病和死亡率居我國婦科惡性腫瘤首位，且發(fā)病更趨向年輕化，嚴重威脅女性患者的身心健康。目前，乳腺癌的臨床治療手段主要有手術(shù)治療、放化療、靶向治療等，取得了一定療效［1］，但可能引起肝功能損傷、胃腸道反應、骨髓抑制等多種不良反應。中醫(yī)將乳腺癌歸為“石癰”“妒乳”“乳巖”等范疇，多表現(xiàn)為情志失調(diào)、氣滯血瘀、正氣不足等。中醫(yī)通過疏肝理氣、化瘀散結(jié)、扶正祛邪等改善患者體質(zhì)，可有效提高乳腺癌患者的臨床療效和免疫功能，降低血清腫瘤標志物水平、不良反應發(fā)生率和腫瘤復發(fā)率。臨床研究［2-4］表明，聯(lián)合中藥治療乳腺癌可增強患者免疫力、降低化療藥物不良反應發(fā)生風險等，但目前尚無臨床用藥規(guī)律的相關分析?；诖?，本研究在真實世界研究的基礎上，結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘探討治療乳腺癌的核心中藥及組方規(guī)律，為其臨床遣藥組方提供可靠證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

以“乳腺癌” “乳癌（乳巖）” “乳腺腫瘤” “中醫(yī)” “中藥” “隨機對照試驗”等為關鍵詞在中國知網(wǎng)（CNKI）、維普資訊（VIP）和萬方等中文數(shù)據(jù)庫中進行檢索；以“breast cancer” “traditional Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”“RCT”等為關鍵詞在The Cochrane Library、EMbase、PubMed等外文數(shù)據(jù)庫中檢索，收集中藥復方治療乳腺癌的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）文獻。檢索時間為建庫至2022年1月。排除標準：①非RCT文獻。②重復發(fā)表的文獻。③研究對象合并嚴重并發(fā)癥或其他疾病的文獻。④采用中藥單體及中成藥治療的文獻。

1.2 數(shù)據(jù)的錄入與處理

由一人建立Excel 數(shù)據(jù)表，對文獻涉及中藥復方進行單味中藥的藥物名稱、性味歸經(jīng)、使用頻次等信息的錄入。參照《中藥學》（第十版）［5］和《中國藥典》（2020版）［6］，由第二人對藥物名稱、性味歸經(jīng)等進行規(guī)范化處理。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用Excel 2019軟件對文獻中涉及的中藥進行頻次、性味、歸經(jīng)等統(tǒng)計分析；采用Cytoscape 3.7.2軟件，基于拓撲學屬性篩選出核心中藥；采用IBM SPSS Modeler 18軟件進行核心中藥關聯(lián)規(guī)則分析，設置條件為支持度≥10%、置信度≥50%，篩選支持度前20項中藥組合；利用Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建關聯(lián)規(guī)則展示圖，節(jié)點大小代表中藥應用的頻次，線條大小表示關聯(lián)的緊密程度；采用IBM SPSS Statistics 23軟件進行因子分析，獲取特征值＞1的公因子。

2 結(jié)果

2.1 涉及中藥頻次、性味歸經(jīng)分析

經(jīng)篩選得到53篇文獻，共涉及102首方劑、178味中藥，累計應用頻次為1398次。應用頻次最多的3類藥物分別為補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥，詳見表1。涉及中藥的藥性以溫、寒、平為主；藥味大多為甘、苦、辛；歸經(jīng)以入肝、脾、胃經(jīng)為主（見圖1）。

表1 治療乳腺癌中藥復方的中藥種類及頻次分析

2.2 核心中藥篩選

利用Cytoscape 3.7.2軟件中的CytoNCA插件，根據(jù)節(jié)點的度中心性（degree centrality，DC）、介度中心性（betweenness centrality，BC）、接近中心性（closeness centrality，CC）等拓撲學屬性，經(jīng)2次篩選得到16味核心中藥，分別為白術(shù)、黃芪、甘草、茯苓、柴胡、莪術(shù)、白芍、當歸、黨參、陳皮、白花蛇舌草、熟地黃、淫羊藿、半夏、山茱萸、香附。核心中藥相互作用網(wǎng)絡見圖2，應用頻次、常用劑量等分析見表2。

圖2 基于拓撲學屬性篩選治療乳腺癌中藥復方的核心中藥

2.3 核心中藥關聯(lián)規(guī)則分析

關聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果表明，白術(shù)、黃芪、茯苓、白花蛇舌草、柴胡、陳皮、莪術(shù)等中藥不僅應用頻次較高，且相互之間關聯(lián)程度也較高，為治療乳腺癌的高頻中藥。見表3、表4及圖3。

圖3 治療乳腺癌中藥復方的核心中藥關聯(lián)規(guī)則展示圖

表3 治療乳腺癌中藥復方的2味核心中藥關聯(lián)規(guī)則分析

表4 治療乳腺癌中藥復方的核心中藥關聯(lián)規(guī)則分析

2.4 因子分析

KMO檢驗和Bartlet’s球形檢驗結(jié)果為KMO=0.559、P=0，表明各變量間存在相關性，可以開展因子分析。選擇最大方差法旋轉(zhuǎn)，得到6個初始特征值＞1的公因子，累積因子貢獻率為70.931%，見表5。通過Kaiser全體旋轉(zhuǎn)法旋轉(zhuǎn)后空間中的成份圖見圖4。

表5 治療乳腺癌中藥復方中藥的因子分析

圖4 治療乳腺癌中藥復方旋轉(zhuǎn)后空間中的成份圖

3 討論

對53篇關于乳腺癌的臨床研究文獻中應用的102首方劑進行分析，涉及中藥178味，累計應用頻次達1398次，多為補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥等，涉及中藥的藥性以溫、寒、平為主；藥味大多為甘、苦、辛；歸經(jīng)以入肝、脾、胃經(jīng)為主?！锻饪普凇吩唬骸皯n郁傷肝，思慮傷脾……出血則臭，其時五臟俱衰，四大不救，名曰乳巖”［7］。故其病機為寒熱錯雜、虛實夾雜。乳房為陽明胃經(jīng)所司，乳頭為厥陰肝經(jīng)所屬。肝氣舒展，促進脾胃的運化功能和情志的調(diào)暢，脾氣升發(fā)，使中土干燥不為痰濕所困，辛既能散行又可燥濕；味厚傷氣，飲冷耗氣，乳腺癌患者飲食當以平性為佳。乳腺癌的治療應佐以咸寒苦甘法，咸軟堅散結(jié)、寒清熱解毒、苦燥濕堅陰、甘和緩補虛，性味功效結(jié)合可增強療效［8］。這些用藥特點與乳腺癌的病因、病位不謀而合。

針對乳腺癌肝郁脾虛、氣滯血瘀的證候，治療應以疏肝健脾、化痰散結(jié)為主。本研究經(jīng)篩選得到白術(shù)、黃芪、茯苓、柴胡、莪術(shù)等16味核心中藥。其中，香附、柴胡可疏肝解郁、調(diào)達肝氣，香附揮發(fā)油抗腫瘤作用顯著［9］；柴胡皂苷可抑制乳腺癌MCF-7細胞增殖、促進細胞凋亡［10］。乳腺癌化療期間易致氣血虛弱、脾腎受損，加用黃芪、黨參以扶正氣。白芍、山茱萸可收斂肝陰、補益肝腎，白芍提取物具有雌激素樣作用，可通過改善肝氣逆證大鼠海馬區(qū)雌激素受體β、5羥色胺轉(zhuǎn)運體mRNA表達而調(diào)節(jié)煩躁易怒等負面情緒［11］；山茱萸補益肝腎，收澀固脫。肝體虛而當補陰血，當歸補血活血，可協(xié)助白芍補陰養(yǎng)肝；熟地黃可下調(diào)乳腺癌組織中CD90表達水平、抑制癌細胞增殖［12］。白術(shù)、茯苓可健脾益氣、燥濕利水，白術(shù)內(nèi)酯Ⅱ可通過激活Nrf2/ARE通路進而降低乳腺癌患病率和腫瘤體積［13］；茯苓酸可通過調(diào)節(jié)Cycline D1、Cycline E、p53等蛋白的表達水平，加速乳腺癌細胞的死亡［14］。臨床常用傳統(tǒng)經(jīng)方（如參苓白術(shù)散［15］、補中益氣湯［16］、四君子湯［17］等）治療乳腺癌療效顯著。陳皮、半夏之二陳湯燥濕化痰，白花蛇舌草通過下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein 9，MMP-9）和細胞間黏附分子-1的表達，抑制乳腺癌MCF-7細胞轉(zhuǎn)移并誘導其凋亡［18］；莪術(shù)有行氣破血、消積止痛之功，馬春蘭等［19］研究發(fā)現(xiàn)莪術(shù)的活性成份可降低JAK2、STAT3磷酸化的表達，抑制癌細胞增殖。

高頻中藥關聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，二聯(lián)用藥組合按照支持度由高到低依次為白術(shù)-黃芪、白術(shù)-茯苓、白術(shù)-柴胡等，支持度最高的三聯(lián)藥物組合為白芍-柴胡-白術(shù)。因子分析共提取到6個公因子：F1組中，黃芪、莪術(shù)具有化瘀散結(jié)、補益氣血的功效，該藥對可通過上調(diào)PTEN基因而抑制人乳腺癌細胞的增殖［20］。此外，白花蛇舌草能抑制乳腺癌MCF-7細胞的增殖，有抗癌解毒之功［21］。F2組中，甘草、陳皮、半夏是六君子湯中的主要藥味，臨床上常用于治療乳腺癌術(shù)后脾胃氣虛證［22］。F3組中，柴胡、白芍為逍遙散、四逆散、柴胡舒肝散等經(jīng)典名方的藥物組合，可用于治療肝郁脾虛型乳腺癌［23］。F4組中，白術(shù)、茯苓為參苓白術(shù)散的藥物組成，常用于治療化療后脾虛水腫證［24］。F5組中，當歸、熟地黃為四物湯、益氣養(yǎng)榮湯等經(jīng)典方劑的藥物組成，常用于治療氣血虛弱型乳癌［7］。F6組中，淫羊藿、山茱萸、香附三藥共奏補益肝腎、斂肝滋陰、疏肝解郁之效，可治肝腎虧虛證［25］。

綜上所述，本研究對52篇文獻中涉及中藥組方進行性味歸經(jīng)、核心中藥篩選、關聯(lián)規(guī)則及因子分析，初步系統(tǒng)梳理闡釋了中醫(yī)治療乳腺癌的中藥組方規(guī)律。建議臨床研究者嚴格按照RCT相關報告規(guī)范，開展更高質(zhì)量的研究，進而為乳腺癌臨床治療的遣藥組方提供更強有力的證據(jù)。