朱春暉，陳靜，戴書(shū)明，高美玲，劉飛，徐晗

江西省兒童醫(yī)院 兒內(nèi)科(南昌 江西 330006)

巨細(xì)胞病毒感染會(huì)引發(fā)多種兒科疾病，患兒巨細(xì)胞病毒感染后的臨床表現(xiàn)多樣，但均不具有特征性，呼吸道癥狀為常見(jiàn)臨床癥狀[1]。巨細(xì)胞病毒感染人群主要為免疫損害、免疫低下等人群，小兒巨細(xì)胞病毒感染后會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的活動(dòng)性感染。更昔洛韋是一種新型的核苷類(lèi)抗病毒藥物，能夠抗巨細(xì)胞病毒活性，是目前臨床上治療兒童巨細(xì)胞病毒感染的常用藥物[2]。但目前臨床上關(guān)于兒童巨細(xì)胞病毒感染后使用更昔洛韋治療的用藥方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，實(shí)踐觀察長(zhǎng)療程用藥效果更佳，但長(zhǎng)療程治療會(huì)增加患兒骨髓抑制或肝腎功能損害等不良反應(yīng)的發(fā)生幾率。因此，如何選擇合適劑量藥物治療，已成為目前亟需解決的問(wèn)題。鑒于此，本研究旨在探討更昔洛韋不同給藥方案治療兒童巨細(xì)胞病毒感染的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2019年5—2021年5我院收治的113例兒童巨細(xì)胞病毒感染患兒進(jìn)行研究，隨機(jī)分為A組(n=38)、B組(n=38)、C組(n=37)。A組中，男女例數(shù)分別為20例和18例；發(fā)病年齡12天～14歲(5.61±1.13)歲；發(fā)病至確診時(shí)間3～14(6.03±1.05)天。B組中，男女例數(shù)分別為21例和17例；發(fā)病年齡10天～13歲(5.57±1.10)歲；發(fā)病至確診時(shí)間2～14(6.11±1.04)天。C組中，男女例數(shù)分別為20例和17例；發(fā)病年齡12天～13歲(5.58±1.11)歲；發(fā)病至確診時(shí)間1～14(6.08±1.07)天。各組的性別構(gòu)成、發(fā)病年齡、發(fā)病至確診時(shí)間比較無(wú)差異(P>0.05)。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)許可，且患者均簽署了知情同意書(shū)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《巨細(xì)胞病毒感染診斷方案》[3]中疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②中途未退出研究者。(2)剔除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重精神障礙者；②合并嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；③合并其他感染性肝臟疾病者；④合并心肝腎功能障礙者。

1.3 方法

A組更昔洛韋注射液，5mg/(kg·次)，每12h 1次，滴注時(shí)間>1h，給藥14天后，序貫口服更昔洛韋膠囊30mg/kg，每8h 1次。

B組更昔洛韋注射液，5mg/(kg·次)，每12h 1次，滴注時(shí)間>1h，給藥14天后，給予6mg/kg，1次/d，使用5天。

C組更昔洛韋注射液，5mg/(kg·次)，每12h 1次，滴注時(shí)間>1h，給藥14天后改用5mg/kg，1次/d，使用1周。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 觀察指標(biāo) 比較各組患兒的療效(黃疸消退、肝臟縮小情況)、成本-效果、肝功能、病毒量、不良反應(yīng)。肝功能指標(biāo)包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanineaminotransferase,ALT)、總膽紅素(totalbilirubin,TB)、結(jié)合膽紅素(conjugatedbilirubin,CB)。

1.4.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)定[4]包括：(1)治療前與治療2個(gè)月后，對(duì)兩組患兒進(jìn)行空腹靜脈抽血，在4℃溫度下高速(3000r/min)離心，有效分離上層血清，并置于-40℃保存待檢，采用日立7600全自動(dòng)生化分析儀(日本)檢測(cè)。檢查總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)指標(biāo)，觀察患兒肝功能情況。CMV DNA檢測(cè)采用熒光定量PCR技術(shù)進(jìn)行，記錄并對(duì)比患者CMV DNA轉(zhuǎn)陰時(shí)間。(2)療效判斷參考衛(wèi)生部1998年頒發(fā)的抗菌藥物研究指導(dǎo)原則，以四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)判斷。治愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查全部恢復(fù)正常；顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4項(xiàng)中一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：病情有好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；無(wú)效：用藥后病情無(wú)改善或加重；總有效率=顯效率+有效率。

1.4.3 不良反應(yīng)觀察 每周檢測(cè)1或2次血常規(guī)，每1或2周檢測(cè)1次肝、腎功能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組療效比較

A組的總有效率低于B組和C組，A組、B組、C組的總有效率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，但B組、C組的總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組療效比較 [n(%)]

2.2 各組成本-效果比較

A組的成本低于B組和C組，B組的成本低于C組，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)；A組的有效率低于B組、C組，B組的有效率低于C組，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.014<0.05，F(xiàn)=8.560)。見(jiàn)表2。

表2 各組成本-效果比較

2.3 各組肝功能及CMV-DNA轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較

A組、B組、C組治療后的肝功能比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，A組、B組、C組治療后的CMV DNA轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 各組肝功能比較

2.4 各組不良反應(yīng)比較

B組、C組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于A組，A組、B組、C組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 各組不良反應(yīng)比較 [n(%)]

3 討論

近年來(lái)，巨細(xì)胞病毒感染占我國(guó)兒童感染率的80%左右，當(dāng)巨細(xì)胞病毒侵入到人體后，會(huì)在人體細(xì)胞內(nèi)大量增殖，并在多器官上皮細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間存在，從而造成機(jī)體組織出現(xiàn)病變[5]。大多數(shù)兒童巨細(xì)胞病毒感染后并無(wú)明顯癥狀，與其他病毒感染后的發(fā)熱、呼吸道等癥狀相似。因此，需及時(shí)采取措施治療兒童巨細(xì)胞病毒感染。更昔洛韋為阿昔洛韋的類(lèi)似藥物，其抗病毒的效果強(qiáng)于阿昔洛韋，是目前活性最強(qiáng)的抗巨細(xì)胞病毒藥物之一。更昔洛韋的作用機(jī)制為：與巨細(xì)胞病毒蛋白激酶的同系物磷酸化為單磷酸鹽，通過(guò)細(xì)胞激酶磷酸化為二磷酸鹽、三磷酸鹽，形成三磷酸鹽后可在巨細(xì)胞病毒感染的細(xì)胞中內(nèi)存留數(shù)天，選擇性抑制巨細(xì)胞病毒DNA合成。

孟祥來(lái)的研究數(shù)據(jù)顯示[6]，更昔洛韋分次給藥的效果優(yōu)于單次給藥(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示，三組的總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，其中C組的總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率均最高。A組的成本低于B組和C組，B組的成本低于C組(P<0.05)。三組治療后的肝功能比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果與孟祥來(lái)[6]的數(shù)據(jù)基本一致。結(jié)果說(shuō)明：大劑量更昔洛治療兒童巨細(xì)胞病毒感染的療效顯著，但不良反應(yīng)更多，治療成本更高。分析原因可能為：(1)更昔洛韋進(jìn)入到機(jī)體巨細(xì)胞病毒感染的細(xì)胞后，轉(zhuǎn)化為三磷酸更昔洛韋，競(jìng)爭(zhēng)性抑制巨細(xì)胞病毒DNA多聚酶，并直接滲入巨細(xì)胞病毒DNA，中止巨細(xì)胞病毒DNA鏈的延長(zhǎng)，對(duì)巨細(xì)胞病毒的復(fù)制產(chǎn)生抑制，從而達(dá)到抗病毒的效果[7]。(2)大劑量更昔洛韋能夠?qū)藜?xì)胞病毒DNA多聚酶合成進(jìn)行持續(xù)競(jìng)爭(zhēng)性抑制[8]，從而提高了治療療效；由于大劑量、長(zhǎng)療程給藥，因此增加了不良反應(yīng)的發(fā)生率，提高了治療成本；在長(zhǎng)療程給藥中，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，體內(nèi)藥物殘留已經(jīng)被代謝掉，因此對(duì)肝功能的影響較小[9]。

綜上所述，大劑量長(zhǎng)療程的更昔洛韋治療巨細(xì)胞病毒感染的療效肯定，但治療成本高、不良反應(yīng)多，應(yīng)根據(jù)不同患兒的病情程度選擇更昔洛韋治療方案。