陽 科 陳勇軍 湯永紅

(南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖南省衡陽市 421000)

【提要】 犬尿氨酸通路(KP)是人體色氨酸代謝的主要途徑，其代謝產(chǎn)物在機(jī)體中具有重要的生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，KP及其衍生物與衰老及其相關(guān)疾病的進(jìn)展密切相關(guān)。本文就KP與衰老及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為衰老及其相關(guān)疾病的診斷、治療和預(yù)后的研究提供新的方向。

衰老是人類生命過程中的一種退行性改變，是指生物體的生理器官隨著年齡的增長發(fā)生不可避免的功能性下降、生理完整性降低、細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)，逐漸趨向死亡的過程。隨著我國人口老齡化的加劇，衰老相關(guān)疾病明顯降低了老年人的生活質(zhì)量，加重了家庭及社會的負(fù)擔(dān)。因此，衰老機(jī)制的研究對防治衰老相關(guān)疾病及延長人類壽命具有極其重要的意義。犬尿氨酸通路(kynurenine pathway，KP)是大多數(shù)哺乳動物色氨酸分解代謝的主要途徑，其代謝產(chǎn)物不同程度地參與了各種生理及病理過程。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)KP代謝產(chǎn)物與衰老進(jìn)程密切相關(guān)。本文就KP與衰老及其相關(guān)疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為衰老及其相關(guān)疾病的診斷、治療和預(yù)后的研究提供新的方向。

1 KP的概述

色氨酸是人體必需氨基酸之一，95%的色氨酸通過KP被代謝，少部分被代謝為5-羥色胺。KP的關(guān)鍵限速酶包括吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)、色氨酸2,3-雙加氧酶(tryptophan 2,3-dioxygenase,TDO)。IDO與TDO均能被炎癥因子激活，將色氨酸降解為犬尿氨酸。正常生理情況下,體內(nèi)色氨酸代謝主要由TDO分解。作為犬尿氨酸代謝的首個重要限速酶,肝內(nèi)TDO的活性決定了血清色氨酸水平；在炎癥或應(yīng)激狀態(tài)下,肝內(nèi)TDO活性被抑制，而肝外IDO被迅速活化，由TDO主導(dǎo)的色氨酸代謝轉(zhuǎn)移到肝外系統(tǒng)進(jìn)行，隨后犬尿氨酸通過3種途徑被進(jìn)一步代謝[1]：(1) 通過犬尿氨酸轉(zhuǎn)移酶(kynurenine aminotransferase,KAT)代謝為犬尿喹啉酸(kynurenic acid,KYNA)；(2) 通過犬尿氨酸酶(kynureninase,KYNU)代謝為鄰氨基苯甲酸(anthranilic acid,AA)；(3) 通過犬尿氨酸3-單加氧酶(kynurenine-3-monooxygenase,KMO)代謝為3-羥基犬尿氨酸(3-hydroxykynurenine,3-HK)，再由KYNU轉(zhuǎn)化為3-羥基鄰氨苯甲酸(3-hydroxyanthranilic acid,3-HAA)，最終在3-羥基鄰氨基苯甲酸3,4-雙加氧酶(3-hydroxyanthranilic acid 3,4-dioxygenase,3-HAAO)的催化下，進(jìn)一步分解為喹啉酸、氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(oxidized nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)。見圖1。

圖1 犬尿氨酸代謝途徑

2 KP代謝產(chǎn)物在衰老及其相關(guān)疾病過程中的作用

2.1 犬尿氨酸在衰老過程中的作用 犬尿氨酸作為色氨酸分解代謝產(chǎn)物，處于KP的核心位置，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要的功能。 犬尿氨酸是一種隨年齡增長而增加的重要代謝物，在衰老研究領(lǐng)域受到廣泛的關(guān)注。近年來，許多學(xué)者發(fā)現(xiàn)犬尿氨酸對細(xì)胞衰老和氧化應(yīng)激易感性有直接影響。Wyckelsma等[2]研究發(fā)現(xiàn)，將犬尿氨酸轉(zhuǎn)化為KYNA的KAT在富含線粒體的慢肌纖維中表達(dá)最多，進(jìn)一步證明了犬尿氨酸通過調(diào)節(jié)線粒體代謝來影響細(xì)胞功能。研究發(fā)現(xiàn)，犬尿氨酸可以通過激活芳基烴受體釋放信號[3]，而芳基烴受體的激活被證明與衰老相關(guān)的病理改變密切相關(guān)[4]。因此，改變?nèi)虬彼岬拇x方向逐漸成為延緩衰老進(jìn)程的新思路。

2.2 KYNA在衰老過程中的作用 KYNA作為KP的重要代謝產(chǎn)物，是一種N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受體的非競爭性拮抗劑，在大腦中發(fā)揮著一定的神經(jīng)保護(hù)作用。NMDA受體是一種離子性谷氨酸受體的亞型，參與了學(xué)習(xí)和記憶的突觸機(jī)制[5]，且神經(jīng)元細(xì)胞表面NMDA受體的減少加劇了衰老的進(jìn)程[6]。在阿爾茨海默病、亨廷頓病和帕金森病、多發(fā)性硬化癥、腦缺血、抑郁等患者中，某些腦區(qū)域或腦脊液中KYNA的濃度異常降低，腦內(nèi)KYNA產(chǎn)生減少會加劇衰老的進(jìn)程[7]。KYNA的生理作用較為復(fù)雜，內(nèi)源性KYNA含量的提高可引起腹側(cè)被蓋區(qū)神經(jīng)元異常激活、感覺門控系統(tǒng)及驚跳反射前脈沖抑制缺損，反而加重了精神分裂癥的患病風(fēng)險[8]。因此,目前KYNA在衰老相關(guān)疾病治療中的應(yīng)用效果還有待進(jìn)一步研究。

2.3 喹啉酸在衰老過程中的作用 喹啉酸作為KP中具有興奮毒性的代謝產(chǎn)物，在大腦中分布不均勻，在皮質(zhì)中濃度最高，其次是海馬和腦干。研究表明，從出生到老年，大鼠皮層中的喹啉酸含量增加了600%以上，這可能會增加神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生概率[9]。Schwarcz等[10]研究發(fā)現(xiàn)，提高血清KYNA 與喹啉酸含量的比值可以改善年齡相關(guān)性神經(jīng)退行性病變患者的預(yù)后。有研究報告，喹啉酸可以直接與游離鐵離子相互作用形成有毒復(fù)合物，促進(jìn)活性氧的形成，并加劇氧化應(yīng)激和興奮毒性；同時，腹腔注射喹啉酸可引起大鼠保留軸突的神經(jīng)元損傷，加劇衰老進(jìn)程[11]。因此，抑制喹啉酸通路的上游酶或可成為治療衰老相關(guān)疾病的新靶點(diǎn)。

2.4 NAD+在衰老過程中的作用 NAD+是一種與能量代謝相關(guān)的必要輔助因子，而KP是哺乳動物合成NAD+的唯一途徑。NAD+在糖酵解和檸檬酸循環(huán)中起著至關(guān)重要的作用，其具有接受氫化物等價物的能力，在腺嘌呤核苷磷酸(adenosine triphosphate,ATP)生成過程中形成還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)；NADH是線粒體中氧化磷酸化的中心電子供體之一，為電子傳遞鏈提供電子以生成ATP；NAD+/NADH比值在不同亞細(xì)胞的各種生物能量反應(yīng)中均具有重要作用，其中任何一個反應(yīng)的活性增加都可以通過改變NAD+/NADH比值影響機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)[12]。Stein等[13]研究發(fā)現(xiàn)，10～12月齡的大鼠海馬內(nèi)NAD+的含量比1月齡的大鼠下降了40%，表明大鼠海馬中NAD+水平隨著年齡的增長顯著下降。有研究報告，通過注射含有eNAMPT(一種調(diào)節(jié)細(xì)胞NAD+生成的化合物)可改善小鼠的神經(jīng)元功能并延長其壽命[14]，衰老過程中神經(jīng)元細(xì)胞中NAD+減少的原因可能與CD38對NAD+的消耗增加有關(guān)[15]。補(bǔ)充NAD+前體、激活NAD+合成及抑制NAD+降解，可能是未來治療衰老相關(guān)疾病的新方向。

3 KP與衰老相關(guān)性疾病

3.1 KP與糖尿病 促炎細(xì)胞因子的釋放或應(yīng)激反應(yīng)均會誘導(dǎo)TDO和IDO的表達(dá)，從而提高下游產(chǎn)物喹啉酸的水平，抑制維生素B6的活性。維生素B6活性降低使KYNU不能正常在KP中起作用，導(dǎo)致犬尿氨酸的代謝方向從NAD+的形成轉(zhuǎn)向KYNA的形成，而NAD+形成方向的色氨酸代謝產(chǎn)物能阻止胰島素原合成和胰島素釋放[16]。色氨酸分解代謝途徑的穩(wěn)定及維持足夠的維生素B6可能有助于預(yù)防胰島素抵抗和相關(guān)疾病。研究發(fā)現(xiàn)，健康女性腦脊液中的喹啉酸表達(dá)水平有隨著年齡升高的趨勢，導(dǎo)致大腦炎癥加重及氧化應(yīng)激水平升高[17]。腦組織中喹啉酸表達(dá)水平升高可導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)及谷氨酸受體過度激活，這兩種機(jī)制在糖尿病的發(fā)病機(jī)制中都發(fā)揮了重要作用。近年來，有學(xué)者提出犬尿氨酸/色氨酸比值的升高可作為2型糖尿病發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測因子[18]，這對糖尿病的早期診斷具有重要意義。

3.2 KP與心血管疾病 研究表明，活化的KP可能在動脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制中發(fā)揮作用[19]。還有研究報告，通過IDO上調(diào)AA表達(dá)水平可抑制高膽固醇血癥、低密度脂蛋白受體缺陷小鼠的血管炎癥和動脈粥樣硬化發(fā)生[20]，這提示AA的積累可能抑制動脈粥樣硬化。然而，也有學(xué)者得出相反的結(jié)論，其研究發(fā)現(xiàn)IDO缺乏可能具有保護(hù)動脈的作用[21]。因此，需要進(jìn)一步研究來闡明IDO在動脈粥樣硬化發(fā)生中的作用。KP在心臟驟停發(fā)作后的早期激活證明其是心臟驟停后復(fù)蘇生存的一個獨(dú)立預(yù)測因子，同時犬尿氨酸水平的升高可預(yù)測穩(wěn)定性心絞痛患者發(fā)生急性心肌梗死的風(fēng)險[22]。研究表明，色氨酸分解物可能在血壓調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用[23]，但仍需要更多的研究來闡明其確切作用機(jī)制。

3.3 KP與神經(jīng)退行性疾病

3.3.1 阿爾茨海默病：阿爾茨海默病患者最常見的臨床癥狀是記憶障礙。阿爾茨海默病患者大腦中積累的β淀粉樣蛋白具有多種毒性作用，包括阻滯線粒體、促進(jìn)活性氧產(chǎn)生、導(dǎo)致蛋白酶體功能障礙和誘導(dǎo)IDO等[24]，其作用于小膠質(zhì)細(xì)胞以促進(jìn)KP產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的喹啉酸；同時，隨著在大腦及血清中3-HK水平的升高，該物質(zhì)可以介導(dǎo)氧化應(yīng)激進(jìn)而加劇神經(jīng)退行性病變[25]。研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病患者大腦中的IDO1和喹啉酸水平明顯升高，且腦脊液中的KYNA水平也明顯升高，這可能是抵消喹啉酸效應(yīng)的一種補(bǔ)償機(jī)制[26-27]。Yu等[28]研究發(fā)現(xiàn)，對阿爾茨海默病模型小鼠注射IDO抑制劑小檗堿可以改善其認(rèn)知功能，小檗堿對IDO的抑制作用降低了小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的活性，從而防止神經(jīng)元丟失，減少淀粉樣斑塊的形成。KMO抑制劑Ro-61-8048通過抑制外周KMO生成，提高大腦中KYNA水平，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，并可持續(xù)減少谷氨酸的釋放[29]。因此，通過抑制IDO、TDO或者KMO來靶向抑制犬尿氨酸向喹啉酸代謝,可能是預(yù)防認(rèn)知障礙的有效防護(hù)措施。

3.3.2 腦卒中：腦卒中是一種以腦組織缺血或出血性損傷癥狀和體征為主要表現(xiàn)的腦血管疾病，具有極高的致殘率和致死率。近年來，研究發(fā)現(xiàn)KP在腦卒中的發(fā)生中起重要作用。NAD+具有調(diào)節(jié)能量代謝、線粒體功能、抗氧化應(yīng)激的作用。在急性腦缺血期間，NAD+被迅速消耗，故補(bǔ)充NAD+可能是治療缺血性腦卒中的潛在手段[30]。缺血性腦卒中后機(jī)體會發(fā)生一系列炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和周圍白細(xì)胞的聚集，隨后白細(xì)胞浸潤到腦組織患側(cè)并釋放炎癥介質(zhì)，繼而導(dǎo)致KP激活，促進(jìn)喹啉酸生成，加重神經(jīng)元損傷并最終影響患者預(yù)后[31]。Mo等[32]研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者血清色氨酸、KYNA和KAT活性下降，而超敏C反應(yīng)蛋白水平和IDO活性明顯升高。目前KP代謝物已被證實(shí)可作為預(yù)防和緩解腦卒中相關(guān)腦損傷的藥理學(xué)藥物，KYNA在急性腦缺血期間能拮抗IDO活性，具有神經(jīng)保護(hù)作用，但KYNA的治療價值受到其難以通過血腦屏障的特點(diǎn)的限制。因此，給予KYNA類似物或KMO抑制劑可提高大腦KYNA水平，如KYNA類似物KA-2被證實(shí)可減少缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元損失[33]，KMO抑制劑Ro-61-8048對急性腦缺血模型大鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用[34]。KP代謝調(diào)節(jié)可能是未來腦卒中風(fēng)險預(yù)測及治療的重要靶點(diǎn)。

3.3.3 其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。河幸恍┡c衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性病變也被證明與KP相關(guān)，例如亨廷頓病[35]、帕金森病[36]等患者的腦脊液中KYNA含量下降、KAT活性降低，并伴隨喹啉酸含量的升高，加重了喹啉酸誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性及神經(jīng)退行性病變的病情進(jìn)展。此外，KMO抑制劑Ro-61-8048在上述疾病中被證實(shí)具有神經(jīng)保護(hù)及改善疾病癥狀的作用[37-38]。

4 小 結(jié)

綜上所述，KP及其代謝產(chǎn)物的多重效應(yīng)在衰老及其相關(guān)疾病中起到至關(guān)重要的作用，KP及其代謝產(chǎn)物可能成為預(yù)測衰老相關(guān)疾病的潛在風(fēng)險標(biāo)記物。針對KP的干預(yù)療法，可能是延緩衰老及其相關(guān)疾病的一種新的有效治療方法。