杜世拔 李國政 鄭 靚 盧微嬡

(?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，海南省?？谑?570216)

糖尿病腎病是糖尿病常見的并發(fā)癥之一，好發(fā)于病程10年以上的糖尿病患者，其以微血管病變?yōu)橹饕攸c，以蛋白尿、浮腫為主要臨床表現(xiàn)，是導(dǎo)致終末期腎病的主要原因[1]。研究表明，約20%的糖尿病患者可發(fā)展為糖尿病腎病，早期干預(yù)對預(yù)防糖尿病腎病發(fā)生具有重要意義[2]。目前認為糖基化終末產(chǎn)物堆積于腎小球是糖尿病腎病發(fā)病的關(guān)鍵因素，而炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激失衡均可影響糖尿病腎病的病情發(fā)展，并且病情發(fā)展可引起機體高凝狀態(tài)及腎纖維化，因此控制炎癥反應(yīng)對治療糖尿病腎病具有重要意義[3]。纈沙坦膠囊是治療糖尿病腎病的常用藥物之一，可有效減少患者蛋白尿，但單用時效果有限[4]。中醫(yī)認為糖尿病腎病隸屬于“消渴”“水腫”“關(guān)格”等范疇，此類患者病程長，脾腎皆損，脾腎虧虛則精微不固[5]。健脾益腎固精方(自擬方)是我院治療脾腎氣虛型早期糖尿病腎病患者的常用方，臨床效果較好。因此，本研究觀察健脾益腎固精方在脾腎氣虛型早期糖尿病腎病患者治療中的應(yīng)用效果，并探討其對機體炎性因子、血液流變學的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年4月至2020年5月于我院就診的102例早期糖尿病腎病患者。西醫(yī)診斷標準[6]：有明確糖尿病史，腎小球濾過率<60 mL/(min·1.73 m2)和(或)尿白蛋白/肌酐比值>30 mg/g，持續(xù)超過3個月，病變可累及全腎，逐漸出現(xiàn)蛋白尿，甚至出現(xiàn)大量蛋白尿或腎病綜合征，?？珊喜⑻悄虿⊙鄣撞∽?，早期可僅表現(xiàn)為尿白蛋白陽性，臨床癥狀不明顯。中醫(yī)診斷標準[7]：糖尿病腎病與“腎消”關(guān)系密切，可診斷為“消渴病”，患者主要以多飲、多尿、多食及消瘦、疲乏、尿甜為主要特征；辨證脾腎氣虛為氣短乏力、腰膝酸軟、腹脹便溏、面色萎黃，舌淡胖、可見齒痕、脈沉細。納入標準：(1)符合上述診斷標準；(2)糖尿病腎病Mogensen分期[8]為Ⅲ期；(3)中醫(yī)證型脾腎氣虛型；(4)患者及家屬均對本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：(1)合并腎小球腎炎、腎盂腎炎、狼瘡性腎炎等患者；(2)對本研究所用藥物過敏者；(3)ALT>2倍正常值上限的患者；(4)尿毒癥患者；(5)精神障礙不配合者。按照隨機數(shù)據(jù)表法將患者分為對照組與觀察組，各51例。對照組中男性30例、女性21例，年齡45～74(53.62±4.89)歲，體重57～89(70.40±5.87)kg，病程4～37(12.91±2.85)個月；合并高血壓22例、冠心病14例、高血脂27例。觀察組中男性29例、女性22例，年齡44～75(54.29±4.57)歲，體重55～91(69.63±5.47)kg，病程4～35(13.61±2.51)個月，合并高血壓23例、冠心病16例、高血脂29例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理會審核批準(編號：20170205)。

1.2 治療方法 對照組：囑患者低鹽、低脂、糖尿病飲食。給予常規(guī)降血糖、護腎治療，包括口服纈沙坦膠囊(北京諾華藥業(yè)，80 mg/粒，國藥準字H20040217，批號：20200403)，80 mg/次，1次/d；口服復(fù)方α-酮酸制劑(北京費森尤斯卡比醫(yī)藥公司，0.63 g/粒，國藥準字H20041442)，6粒/次，1次/d；口服格列美脲(北京賽諾菲制藥有限公司，國藥準字H20057672)，2 mg/次，1次/d。觀察組：在對照組基礎(chǔ)上加用健脾益腎固精方湯劑口服。組方為黃芪20 g、人參6 g、淮山30 g、茯苓15 g、熟地黃15 g、山茱萸10 g、淮山藥15 g、金櫻子10 g、枸杞15 g、紅花10 g、丹參10 g、菟絲子10 g、生甘草3 g，乏力明顯者人參加至10 g，食欲降低加砂仁6 g，大便溏薄加白術(shù)15 g，畏寒肢冷者加大附子15 g。中藥由本院中藥房統(tǒng)一提供并煎煮，水煮煎汁300 mL，每日一劑,分早晚兩次服用。連續(xù)治療12周進行相關(guān)指標的評價。

1.3 觀察指標 (1)比較兩組患者治療前及治療12周后的血清白細胞介素17(interleukin 17，IL-17)、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β1、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平。抽取患者空腹靜脈血5 mL，4 ℃下3 000 r/min離心5 min，取上層血清，采用ELISA進行測定，IL-17、TGF-β1試劑盒均購自上海研卉生物公司(批號：20200302，20200511)，SOD試劑盒購自上海邦奕生物公司(批號：20201023)。(2)比較兩組患者治療前及治療12周后的血清尿素氮、胱抑素C、肌酐水平及24 h尿蛋白水平。采集患者空腹靜脈血5 mL，室溫下以3 500 r/min離心10 min，取上層血清，采用全自動生化分析儀(貝克曼庫爾特公司，AU5800型)測定尿素氮、肌酐，采用ELISA(上海羽朵生物公司，試劑批號：20190801、202000503)測定胱抑素C；囑患者清晨7點排空膀胱后，開始留取尿液至次日清晨7點，記錄尿量，攪拌均勻后留取10 mL用于檢測24 h尿蛋白，24 h尿蛋白正常值為≤150 mg/24 h。(3)比較兩組患者治療前及治療12周后的血漿纖維蛋白原、紅細胞聚集指數(shù)、血漿黏度。抽取患者空腹靜脈血5 mL，室溫下以3 000 r/min離心10 min，去除上層血清后留取血漿，采用Stago公司(14626型)全自動血凝儀測定。(4)比較兩組患者治療前及治療12周后的中醫(yī)癥狀積分[7]。腰膝酸軟：偶感腰膝酸軟，可自行緩解為1分；腰膝酸軟反復(fù)發(fā)作為2分；腰膝酸軟持續(xù)存在，藥物干預(yù)后不緩解為3分。食欲減退：進食量減少不足正常進食量的1/3為1分；進食量減少達正常進食量的1/3～2/3為2分；進食量減少多于正常進食量的2/3為3分。乏力：乏力存在，可自行緩解為2分；乏力反復(fù)，氣短，經(jīng)充分休息后可暫時緩解為4分；乏力明顯，經(jīng)休息后不緩解為6分。浮腫：僅有踝關(guān)節(jié)以下浮腫為2分；膝關(guān)節(jié)以下可見浮腫為4分；全身浮腫為6分。尿頻：每日排尿次數(shù)<10次為1分，10～15次為2分，>15次為3分。夜尿：每夜2次為1分，3～4次為2分，5次以上為3分。其中，主要癥狀積分=腰膝酸軟得分+食欲減退得分+乏力得分+浮腫得分，次要癥狀積分=尿頻得分+夜尿得分。

1.4 臨床療效 治療12周后評價兩組患者的療效[9]：顯效指24 h尿蛋白水平、尿白蛋白排泄率降幅超過50%，總癥狀積分降幅≥75%；有效指24 h尿蛋白水平、尿白蛋白排泄率改善但未達顯效標準，總癥狀積分降幅≥30%但<75%；無效指24 h尿蛋白治療、尿白蛋白排泄率未改善，治療后總癥狀積分降幅<30%[8]。治療總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，同組治療前后比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后血清IL-17、TGF-β1、SOD水平的比較 治療前，兩組患者的血清IL-17、TGF-β1、SOD水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的血清IL-17、TGF-β1水平均降低，SOD水平均升高，且觀察組血清IL-17、TGF-β1均低于對照組，SOD高于對照組(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血清IL-17、TGF-β1、SOD水平的比較(x±s)

2.2 兩組患者治療前后血清胱抑素C與24 h尿蛋白水平的比較 治療前，兩組患者的血清胱抑素C與24 h尿蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的血清胱抑素C與24 h尿蛋白水平均降低，且觀察組的血清胱抑素C與24 h尿蛋白水平均低于對照組(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后血清胱抑素C與24 h尿蛋白水平的比較(x±s)

2.3 兩組患者治療前后血清肌酐、尿素氮水平的比較 治療前，兩組患者的血清肌酐、尿素氮水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的血清肌酐、尿素氮水平均降低，且觀察組的血清肌酐、尿素氮水平均低于對照組(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清肌酐、尿素氮水平的比較(x±s)

2.4 兩組患者治療前后血液流變學指標的比較 治療前，兩組患者的血液流變學指標比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的纖維蛋白原、紅細胞聚集指數(shù)、血漿黏度水平均降低，且觀察組的纖維蛋白原、紅細胞聚集指數(shù)、血漿黏度水平均低于對照組(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血液流變學指標的比較(x±s)

2.5 兩組患者治療前后癥狀積分的比較 治療前，兩組患者的主要癥狀總積分、次要癥狀總積分比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組患者的主要癥狀總積分、次要癥狀總積分均降低，且觀察組主要癥狀總積分、次要癥狀總積分均低于對照組(均P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者治療前后癥狀積分的比較(x±s，分)

2.6 兩組患者臨床療效的比較 觀察組治療總有效率為96.08%，高于對照組的78.43%(χ2=7.141，P=0.008)。見表6。

表6 兩組的臨床療效比較 [n(%)]

3 討 論

糖尿病腎病是我國終末期腎病的第二大病因，微量白蛋白尿是其早期主要表現(xiàn)，隨著病情發(fā)展患者的蛋白尿情況可逐漸加重[9]。研究表明，自從20世紀80年代以來，我國糖尿病腎病發(fā)病率逐漸升高，從2.7%提高至35.2%[10]。糖尿病腎病好發(fā)于10年以上病程的糖尿病患者，以小動脈透明變性、系膜基質(zhì)增生、腎小球基底膜增厚、足細胞數(shù)目減少等為主要病理表現(xiàn)[11]。糖尿病腎病發(fā)病機制復(fù)雜，目前認為氧化應(yīng)激失衡、炎癥反應(yīng)等因素均參與發(fā)病，且兩者互為影響，若得不到及時干預(yù)可呈惡性循環(huán)。糖尿病腎病屬于中醫(yī)“消渴”“關(guān)格”“水腫”等疾病范疇，多辨證為脾腎氣虛證型。糖尿病患者既往多飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味，濕熱內(nèi)蘊，濕熱邪氣損傷脾胃，導(dǎo)致脾虛。糖尿病下消可累及脾腎兩臟，脾主運化，腎主開闔，腎為水火之宅，先天之本，是全身陰陽的根本，脾為后天之本，脾胃損傷則氣血生化不足，最終形成脾腎氣虛證。水液代謝與脾腎關(guān)系密切，腎虛則膀胱氣化不利，脾虛則水失制約，水液代謝失調(diào)，從而導(dǎo)致浮腫，脾腎虧虛則精微不固，故而出現(xiàn)蛋白尿。健脾益腎固精方中生黃芪補益肺脾，肺氣充足則宗氣充足，脾氣充足則氣血生化有源；熟地黃滋補肝腎、養(yǎng)陰填精、補血。上述藥物合用為君藥。方中人參益氣健脾、養(yǎng)血生津、大補元氣；淮山藥補益脾腎，止瀉；菟絲子、山茱萸滋補肝腎、固精縮尿，與熟地黃、淮山合用加強益腎功效；枸杞滋補肝腎、明目。上述藥物合用為臣藥。此外，茯苓健脾滲濕，濕濁去則脾運復(fù)；金櫻子益腎固精，縮尿；氣虛日久可影響血行，導(dǎo)致瘀血內(nèi)生，瘀血不去又可影響水液代謝，紅花、丹參共奏活血化瘀功效。上述藥物合為佐藥。生甘草益氣健脾，調(diào)和諸藥，為使藥。

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，機體長期處于高血糖狀態(tài)時該系統(tǒng)被激活，促使TGFβ高表達，進而引發(fā)腎小管間質(zhì)纖維化、腎小球硬化[12]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活可促使血管緊張素Ⅱ分泌，而血管緊張素Ⅱ不但可引起血管收縮導(dǎo)致血壓升高，還可促進腎小球系膜細胞增生，最終促使腎小球硬化形成，加速糖尿病腎病病情的進展[13]。以纈沙坦為代表的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可擴張腎小球小動脈，降低腎小球濾過膜通透性，減少蛋白尿，進而延緩糖尿病腎病病情的發(fā)展[14]。IL-17是炎癥反應(yīng)中的早期啟動因子，可促進趨化因子的產(chǎn)生，使中性粒細胞及單核細胞大量聚集于病灶，促使內(nèi)皮細胞“捕獲”中性粒細胞[15]。研究表明，IL-17與多種炎癥性疾病相關(guān)[16]。胱抑素C與糖尿病腎病的關(guān)系密切，對于評估早期腎損傷有較高的敏感性，是反映早期微血管炎癥及腎小球濾過膜通透性的重要指標[17]。早期糖尿病腎病患者血清肌酐、尿素氮水平仍可處于正常或輕度升高狀態(tài)，因此敏感性較低，而胱抑素C水平已明顯升高[18]。纖維化是促使腎小球硬化發(fā)生的重要因素，預(yù)防纖維化是臨床治療糖尿病腎病的重要思路之一，研究表明，抗纖維化對于延緩糖尿病腎病患者的病情發(fā)展具有重要意義[19]。TGF-β1是由腎小球分泌的多效性細胞因子，TGF-β1活化可導(dǎo)致腎間質(zhì)中細胞外基質(zhì)代謝障礙，從而促使纖維化形成，最終引起腎小球硬化[20]。TGF-β1還參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生和加劇，可使IL-17等促炎性因子水平升高，加重炎癥反應(yīng)[20]。炎癥反應(yīng)持續(xù)存在可損傷血管內(nèi)皮功能，導(dǎo)致糖尿病腎病患者血液中血小板聚集功能增強，血小板數(shù)量升高。炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致機體血液處于高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為血漿黏度、纖維蛋白原水平提高，誘發(fā)腎小球微血栓形成，導(dǎo)致腎性血壓升高，同時也可引起局部組織缺血缺氧，微循環(huán)障礙，腎臟灌注不足[22]。細胞缺血缺氧時線粒體無氧呼吸代謝增強，乳酸合成增多[23]。炎癥反應(yīng)也使得糖尿病腎病患者線粒體功能受到影響，機體抗氧化能力降低，氧自由基大量合成，導(dǎo)致SOD降低，而這又可對血管內(nèi)皮細胞造成直接損傷，最終形成惡性循環(huán)[24]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組的血清IL-17、胱抑素C、TGF-β1、尿素氮、肌酐水平，血漿黏度、紅細胞聚集指數(shù)、血漿纖維蛋白原、24 h尿蛋白水平及中醫(yī)癥狀積分均低于治療前及對照組，血清SOD水平均高于治療前及對照組，且治療總有效率高于對照組(均P<0.05)，說明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用健脾益腎固精方能明顯改善脾腎氣虛型早期糖尿病腎病患者的腎功能與血液流變學指標，降低機體炎癥水平，有效延緩病情發(fā)展，提高治療效果。健脾益腎固精方的作用機制可能包括以下幾個方面：(1)降低IL-17水平，抑制炎癥滲出，緩解高凝狀態(tài)；(2)抑制TGF-β1分泌，發(fā)揮較強的抗纖維化功效，延緩病情發(fā)展；(3)具有抗氧化功效，可調(diào)節(jié)SOD水平，提高抗氧化能力。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用健脾益腎固精方治療脾腎氣虛型早期糖尿病腎病患者效果顯著，有助于減輕機體炎癥反應(yīng)，改善血液流變學指標，值得臨床推廣。