樊省廉 周 莉 何 勤

(廣西桂林市人民醫(yī)院兒科，廣西桂林市 541000)

5歲以下兒童死亡人數(shù)占全球人口死亡的20%，是相關(guān)疾病發(fā)病率和死亡率較高的群體[1]。兒童支氣管肺炎是兒科常見疾病。嬰兒、1～4歲及5～12歲年齡段兒童的肺炎年發(fā)病率在各年齡組兒童中一直居于前列[2]。小兒肺炎病情進展迅速，極易演變?yōu)槟摱景Y和多器官功能障礙綜合征[3-4]。雖然1960～2012年期間5歲以下兒童肺炎病死率總體呈下降趨勢，但我國每年仍約有30萬5歲以下兒童死于肺炎，是發(fā)達國家的幾十倍[5]。有研究表明，并非所有肺炎患兒都會合并膿毒癥，但幾乎所有多器官功能障礙綜合征病例均為肺炎合并膿毒癥患者[6]。因此，膿毒癥的及早診斷對于肺炎患兒的治療和預(yù)后至關(guān)重要。維生素D是一種脂溶性維生素，參與機體的鈣、磷代謝，骨骼生長發(fā)育的維持，以及免疫調(diào)控[7]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏可加重呼吸道感染和反復(fù)喘息的發(fā)生，補充維生素D可以減少患兒呼吸道感染的次數(shù)[8]。而膿毒癥患者普遍存在維生素D缺乏[9]。目前研究發(fā)現(xiàn)，降鈣素原、超敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)、血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid A,SAA)、白細胞介素6(interleukin 6，IL-6)等炎性因子在膿毒癥的早期診斷及預(yù)后評估中具有一定的價值[10-11]，但對于維生素D在兒童支氣管肺炎與膿毒癥發(fā)生和發(fā)展過程中的評估價值尚不清楚。本研究觀察支氣管肺炎合并膿毒癥患兒血清中1,25二羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3，1,25(OH)2D3]水平的變化，探討1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平對支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年12月至2020年12月期間我院兒科收治的101例支氣管肺炎合并膿毒癥患兒作為病例組，其中男童61例、女童40例，月齡21(12,29)個月。另選擇同期住院的88例單純性支氣管肺炎患兒作為對照組，其中男童50例、女童38例，月齡20(11,27)個月。納入標準：(1)符合《兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南(2013修訂)》[12]中支氣管肺炎的診斷標準；(2)病例組同時符合《中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[13]中膿毒癥的診斷標準；(3)臨床資料完整；(4)治療前留取外周血標本；(5)1～36月齡患兒。排除標準：(1)近期使用糖皮質(zhì)激素或服用其他影響維生素D代謝和鈣代謝的藥物；(2)合并先天性心臟病；(3)合并甲狀旁腺疾病；(4)合并佝僂??；(5)合并自身免疫性疾??；(6)合并腫瘤。兩組患兒的性別、月齡差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準，患兒家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 所有患兒在入院24 h內(nèi)進行小兒危重病例評分(Pediatric Critical Illness Score，PCIS)[14]，PCIS越低病情越嚴重。同時抽取空腹靜脈血3 mL，常溫下靜置15 min后，以3 000 r/min離心10 min，收集血清置于-80 ℃下保存?zhèn)溆?。使用電化學(xué)發(fā)光法檢測1,25(OH)2D3、降鈣素原及IL-6水平(試劑盒購自德國羅氏診斷有限公司，批號：435483、430588、36459902)，采用免疫透射比濁法檢測hs-CRP水平(試劑盒購自北京利德曼生化股份有限公司，批號：8319168)，采用免疫透射比濁法檢測SAA水平(試劑盒購自寧波美康生物科技股份有限公司，批號：2019090601)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以(x±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以[M(P25,P75)]表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；正態(tài)分布的計量資料的相關(guān)性分析采用Pearson檢驗，非正態(tài)分布的計量資料的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)檢驗；采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析各指標的診斷效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患兒血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平及PCIS的比較 病例組的血清1,25(OH)2D3水平、PCIS均低于對照組，血清hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平均高于對照組(均P<0.05)。見表1。

2.2 血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平與PCIS的相關(guān)性 相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清1,25(OH)2D3水平與PCIS呈正相關(guān)(rs=0.450，P<0.001)，血清hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平與PCIS均呈負相關(guān)(r=-0.270，P=0.001；rs=-0.448，P<0.001；r=-0.155，P=0.033；rs=-0.319，P<0.001)。

2.3 血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平及聯(lián)合指標對支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的診斷效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平，以及1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的ROC曲線下面積分別為0.854、0.777、0.855、0.643、0.699、0.900，血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷支氣管肺炎合并膿毒癥的ROC曲線下面積均大于各指標單獨診斷(均P<0.05)。見表2、圖1。

表2 血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平及血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平對支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的診斷效能

圖1 各指標診斷支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的ROC曲線

3 討 論

兒童的呼吸系統(tǒng)具有氣道短而窄、黏膜柔嫩、缺乏彈力組織支撐、纖毛運動較差等生理特點，加之免疫系統(tǒng)尚未成熟，故其容易發(fā)生呼吸道感染。維生素D是人體生理代謝過程中的必需微量營養(yǎng)素，在肝臟中可轉(zhuǎn)化為25-羥基維生素D3，而25-羥基維生素D3在1α-羥化酶的作用下又可轉(zhuǎn)化為具有活性的1,25(OH)2D3[7]。研究表明，活性維生素D可通過單核-巨噬細胞、角質(zhì)形成細胞促進抗菌肽的產(chǎn)生，增強抗菌肽的抗菌活性，從而抵抗病原菌對機體的侵害[15-17]。同時，1,25(OH)2D3可使人體骨骼肌中的維生素D受體持續(xù)增加[18]，還可能影響胰島β細胞的基本功能，使糖尿病患者具有更強的抵抗力[19]。1,25(OH)2D3在調(diào)節(jié)革蘭陽性菌細胞壁上的脂多糖所致的內(nèi)皮反應(yīng)中起重要作用，并能減少炎癥因子的釋放，從而控制全身炎癥反應(yīng)綜合征的進程[20]。臨床研究表明，哮喘患兒血清中的1,25-(OH)2-D3水平低于健康兒童，且病情越嚴重，血清1,25-(OH)2-D3的水平越低[21]。體外實驗表明，25-羥基維生素D3可將CD4+T淋巴細胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉置贗L-10的調(diào)節(jié)性T淋巴細胞[22]。本研究結(jié)果顯示，支氣管肺炎合并膿毒癥患兒的血清1,25-(OH)2-D3水平低于未合并膿毒癥的單純性支氣管肺炎患兒，且血清1,25-(OH)2-D3水平與PCIS呈正相關(guān)(均P<0.05)，即PCIS越低血清1,25-(OH)2-D3水平越低。PCIS是可準確地評判患兒病情危重程度的有效方法[23]，這提示血清1,25-(OH)2-D3水平與支氣管肺炎患兒合并膿毒癥有關(guān)，且可反映膿毒癥的病情嚴重程度，與上述相關(guān)研究的結(jié)果相符。

血清降鈣素原、IL-6、hs-CRP和SAA水平是評估機體感染情況的有效指標。降鈣素原由甲狀腺濾泡旁細胞產(chǎn)生，為降鈣素前體，當發(fā)生嚴重細菌感染、嚴重創(chuàng)傷、膿毒癥及多臟器功能衰竭時，降鈣素原大量釋放入血，血清降鈣素原的升高程度與疾病的嚴重程度及預(yù)后相關(guān)[24]，是臨床上常用于評估感染嚴重程度、判斷預(yù)后的特異性炎癥指標。IL-6是在急性炎癥反應(yīng)早期表達的重要細胞因子，可促進肝臟合成CRP，采用超敏感檢測技術(shù)檢測到低濃度的CRP即為hs-CRP，IL-6、hs-CRP均可反映機體感染的嚴重程度，但二者的特異性均不及降鈣素原[25]。研究表明，患有肺炎的新生兒的血清降鈣素原、IL-6和hs-CRP水平均高于正常新生兒，且隨著病情的加重而升高[26]。而血清SAA是一種急性期炎癥反應(yīng)蛋白，在感染早期迅速升高，在炎癥恢復(fù)期迅速下降，其在兒童細菌性感染和肺炎支原體感染的診斷方面具有較高的準確性[27]。本研究結(jié)果顯示，支氣管肺炎合并膿毒癥患兒的血清降鈣素原、hs-CRP、IL-6、SAA水平均高于未合并膿毒癥的單純支氣管肺炎患兒，且均與PCIS呈負相關(guān)(均P<0.05)，這提示上述指標與支氣管肺炎患兒合并膿毒癥及病情嚴重程度相關(guān)。

本研究進一步應(yīng)用ROC曲線對上述各指標及血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的效能進行分析，結(jié)果顯示：血清1,25(OH)2D3、hs-CRP、降鈣素原、IL-6、SAA水平，以及血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷肺炎合并膿毒癥的ROC曲線下面積分別為0.854、0.777、0.855、0.643、0.699、0.900，且血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷肺炎合并膿毒癥的ROC曲線下面積均大于上述各指標(均P<0.05)。這提示血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平診斷肺炎合并膿毒癥的效能最高，血清1,25(OH)2D3水平和hs-CRP水平診斷肺炎合并膿毒癥的臨界值分別為26.7 ng/mL、33.67 mg/L，即當血清1,25(OH)2D3水平≤26.7 ng/mL且hs-CRP水平>33.67 mg/L時，可診斷為支氣管肺炎合并膿毒癥。本研究結(jié)果還顯示，血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP診斷支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的靈敏度與hs-CRP相當，且高于其余各指標，而特異性略低于降鈣素原。降鈣素原為目前診斷膿毒癥和識別嚴重細菌感染公認的特異性生物標志物[25]，但相對于降鈣素原，血清1,25(OH)2D3水平、hs-CRP水平的檢測費用相對經(jīng)濟，在臨床上更易于推廣應(yīng)用，可作為診斷支氣管肺炎患兒合并膿毒癥的輔助診斷手段，具有一定的臨床價值。

綜上所述，血清1,25(OH)2D3聯(lián)合hs-CRP水平對支氣管肺炎患兒合并膿毒癥具有較高的診斷價值，值得臨床推廣應(yīng)用。