查林燦 劉達 李永東 張周 楊萍

癲癇是由腦部神經(jīng)元異常放電所致的短暫且突 發(fā)的中樞神經(jīng)功能失常，為臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病[1]。癲癇可導(dǎo)致大腦缺氧乃至窒息，引發(fā)暫時性的腦功能障礙，反復(fù)發(fā)作可影響感覺、認知和記憶功能[2]。目前對于癲癇的治療尚無特效藥物，常采用抗癲癇藥物給予針對性治療。丙戊酸鈉是一種廣譜抗癲癇藥物，可對抗由多種原因?qū)е碌捏@厥，但其單一用藥臨床作用受限，大劑量使用會產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)[3]。托吡酯為臨床治療癲癇的有效藥物。本研究探討托吡酯與丙戊酸鈉聯(lián)合使用對于癲癇的治療效果，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年1 月-2021 年1 月武穴市中醫(yī)醫(yī)院收治的108 例癲癇患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻[4]《實用內(nèi)科學(xué)》中癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)腦電圖檢查確診；（2）近3 個月內(nèi)每周至少發(fā)作3 次；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并心肝腎功能不全；（2）合并傳染性疾??；（3）合并顱腦占位性病變；（4）合并肺炎等全身炎癥性疾??；（5）合并精神性非癲癇發(fā)作病史；（6）對本次研究所用藥物過敏。采用隨機數(shù)字表法將其分為觀察組（n=54）及對照組（n=54）。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過此研究。患者均簽訂參與同意書。

1.2 方法 對照組行丙戊酸鈉治療。丙戊酸鈉片（生產(chǎn)廠家：洛陽伊龍藥業(yè)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H41022917，規(guī)格：0.2 g/片）口服，5～10 mg/（kg·d），分兩次服用，持續(xù)治療7 d 后酌情增加藥量至15～20 mg/（kg·d），分兩次服用。觀察組行托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療。托吡酯（生產(chǎn)廠家：西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20020555，規(guī)格：25 mg/片）口服，25 mg/次，2 次/d。兩組均連續(xù)治療6 個月。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 認知功能評分 于治療前及治療6 個月后，使用蒙特利爾認知量表（MoCA）評估兩組患者的認知功能，評分范圍0～100 分，分數(shù)越高，認知功能恢復(fù)情況越好[5]。

1.3.2 血清炎癥因子水平 于治療前及治療6 個月后，采集患者靜脈血5 mL，離心處理后分離血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）水平。

1.3.3 神經(jīng)營養(yǎng)指標(biāo)水平 于治療前及治療6 個月后，采集患者靜脈血5 mL，離心處理后分離血清，使用ELISA 檢測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)生長因子（NGF）及中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β）水平。

1.3.4 事件相關(guān)誘發(fā)電位P300 波相關(guān)數(shù)值 于治療前及治療6 個月后，分別在患者頭皮位置放置電極CZ 和PZ，左耳垂和左手腕為參考電極接地，患者雙耳分別接受不同頻率的低音和高音刺激，患者接受刺激后，進行按鍵反應(yīng)，記錄反應(yīng)時間、靶刺激誘導(dǎo)下P300 波的潛伏期和波幅。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 本研究采用SPSS 22.0 對所得數(shù)據(jù)開展分析，計量資料用（）表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組中男29 例，女25 例。年齡20～63 歲，平均（37.42±2.31）歲。病程1～8 年，平均（4.31±1.10）年。對照組中男28 例，女26 例。年齡21～64 歲，平均（38.42±2.19）歲。病程1～8 年，平均（4.36±1.08）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組認知功能評分比較 治療前，兩組的MoCA 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組的MoCA 評分均升高，觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組認知功能評分結(jié)果比較[分，（）]

表1 兩組認知功能評分結(jié)果比較[分，（）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組的TNF-α、IL-1β 及IL-6 三項血清炎癥因子差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組的三項指標(biāo)均降低，觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清炎癥因子水平比較[pg/mL，（）]

表2 兩組血清炎癥因子水平比較[pg/mL，（）]

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組神經(jīng)營養(yǎng)指標(biāo)水平比較 治療前，兩組的BDNF、NGF 及S100β 三項神經(jīng)營養(yǎng)指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組的BDNF、NGF 均升高，觀察組均高于對照組；S100β均降低，觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組神經(jīng)營養(yǎng)指標(biāo)水平比較（）

表3 兩組神經(jīng)營養(yǎng)指標(biāo)水平比較（）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組事件相關(guān)誘發(fā)電位P300 波相關(guān)數(shù)值比較 治療前，兩組的事件相關(guān)誘發(fā)電位P300 波的反應(yīng)時間、潛伏期及波幅差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療6 個月后，兩組的反應(yīng)時間及潛伏期均降低，觀察組均低于對照組；波幅均升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組事件相關(guān)誘發(fā)電位P300波相關(guān)數(shù)值比較（）

表4 兩組事件相關(guān)誘發(fā)電位P300波相關(guān)數(shù)值比較（）

*與同組治療前比較，P＜0.05。

3 討論

癲癇為一種慢性、腦功能障礙性疾病，其反復(fù)發(fā)作會導(dǎo)致腦功能嚴重損傷，影響認知能力，降低患者的生活質(zhì)量。臨床治療癲癇主要采用藥物療法。丙戊酸鈉為臨床治療癲癇的主要藥物，其可降低抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的濃度及神經(jīng)元興奮性[6-7]。該藥物雖然具有廣譜性作用，但其療效具有一定的局限性，且單一用藥該藥作用廣譜但是療效局限，大劑量使用會產(chǎn)生較為嚴重的不良反應(yīng)[8]。因此，臨床治療癲癇常采用聯(lián)合用藥方案。托吡酯是臨床治療癲癇的常用藥物，其可對神經(jīng)元發(fā)揮充分的保護作用，可提高神經(jīng)元對異常腦興奮的控制能力，優(yōu)化腦血管循環(huán)[9-10]。托吡酯進入人體后，可截斷癲癇患者腦部電壓所依靠的Na+通道，抑制腦部神經(jīng)元反復(fù)放電，降低腦部電壓，減少其對神經(jīng)元的刺激，并作用于谷氨酸受體，顯著發(fā)揮抗癲癇效果[11]。本研究結(jié)果顯示，接受托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療的癲癇患者腦電圖中事件相關(guān)誘發(fā)電位P300 波的反應(yīng)時間降低、潛伏期縮短、波幅增長，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯(lián)合使用可顯著改善癲癇患者的腦電圖狀態(tài)。

托吡酯抑制癲癇發(fā)作的主要機制為降低神經(jīng)系統(tǒng)的興奮反應(yīng)，從而對患者的腦功能起到顯著的保護效果，減少癲癇發(fā)作對患者認知功能的影響[12-13]。本研究結(jié)果顯示，接受托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療的癲癇患者認知功能改善程度顯著優(yōu)于單獨使用丙戊酸鈉治療的患者，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯(lián)合使用可顯著改善癲癇患者的認知功能，效果顯著。

癲癇發(fā)作伴隨著神經(jīng)元的異常放電，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能暫時失調(diào)，影響到膠質(zhì)細胞的功能，誘發(fā)大量炎癥因子釋放、形成炎癥反應(yīng)[14-15]。TNF-α、IL-1β 及IL-6 為三項代表性的血清炎癥因子，其可提高神經(jīng)元的興奮性，增加神經(jīng)元異常放電的可能性[16]。本研究結(jié)果顯示，接受托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療的癲癇患者的TNF-α、IL-1β 及IL-6 水平均顯著低于單獨使用丙戊酸鈉治療的患者，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯(lián)合使用可顯著改善癲癇患者的機體炎癥狀態(tài)。

癲癇病灶區(qū)的神經(jīng)元的頻繁放電會損傷神經(jīng)元功能，極大地降低神經(jīng)的營養(yǎng)狀態(tài)。BDNF 是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，與酪氨酸受體激酶的親和性較強，兩者結(jié)合后，對多種酶類的活性具有激活作用[17]。相關(guān)研究顯示，BDNF 可控制興奮性氨基酸的釋放、對神經(jīng)元細胞內(nèi)過度鈣離子內(nèi)流產(chǎn)生抑制，從而保護神經(jīng)元的功能[18-19]。NGF 與BDNF 同為神經(jīng)營養(yǎng)因子，其具有非選擇性，由神經(jīng)膠質(zhì)細胞及腦神經(jīng)元合成，可促進髓鞘及軸突形成，加速神經(jīng)元細胞增殖，其含量可反應(yīng)神經(jīng)組織對外界損傷的抵御程度。S100β 是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，在膠質(zhì)細胞中呈現(xiàn)高表達量。當(dāng)患者癲癇發(fā)作時，其在機體中的表達量會顯著升高，從而引發(fā)神經(jīng)元異常放電，最終導(dǎo)致神經(jīng)損傷[20]。本研究結(jié)果顯示，接受托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療的癲癇患者的BDNF、NGF 及S100β 水平顯著優(yōu)于單獨使用丙戊酸鈉治療的患者，提示托吡酯與丙戊酸鈉聯(lián)合使用可顯著改善癲癇患者的神經(jīng)營養(yǎng)狀態(tài)。

綜上所述，托吡酯聯(lián)合丙戊酸鈉治療癲癇可改善患者的認知功能，降低炎癥反應(yīng)，改善神經(jīng)營養(yǎng)狀態(tài)，效果顯著。