胡崗 林麟 蔣涼涼 王芳 詹軍勇 黃菊英

奧沙利鉑屬于臨床常見的第三代鉑類治療腫瘤 的藥物之一，目前奧沙利鉑在治療消化道腫瘤方面的臨床效果較好[1-2]。但是急慢性神經(jīng)毒性作為奧沙利鉑的常見不良反應(yīng)，在很大程度上影響了患者治療后的生活質(zhì)量，對(duì)于患者的恢復(fù)過程也極為不利[3-4]。通常情況下，急性神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)作往往在奧沙利鉑治療后的1～2 d 出現(xiàn)，而慢性神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)作可出現(xiàn)在奧沙利鉑治療后的數(shù)周[5-6]。患者的臨床癥狀表現(xiàn)為手足口周麻木、疼痛及感覺異常或遲鈍，對(duì)于部分情況嚴(yán)重的患者可出現(xiàn)肢體功能障礙[7]。若不良反應(yīng)影響患者正常的化療過程，可影響腫瘤本身的治療，甚至危及患者的生命健康。由此可見，針對(duì)結(jié)直腸癌含奧沙利鉑方案化療后神經(jīng)毒副反應(yīng)防治的相關(guān)研究具有重要的臨床意義。鑒于此，本研究從中西醫(yī)結(jié)合治療的觀點(diǎn)出發(fā)，探討陽和通絡(luò)湯治療結(jié)直腸癌含奧沙利鉑方案化療后神經(jīng)毒副反應(yīng)的臨床療效，選取2020 年7 月-2021 年12 月龍巖市中醫(yī)院腫瘤科住院的120 例結(jié)直腸癌患者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年7 月-2021 年12 月于本院腫瘤科住院的120 例結(jié)直腸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）血常規(guī)、肝腎功能均符合化療要求；（3）預(yù)計(jì)生存期超過2 個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾??；（2）對(duì)本研究藥物過敏。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為治療組60 例和對(duì)照組60 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 方法 根據(jù)患者實(shí)際情況給予其胃復(fù)安、苯海拉明、地塞米松等聯(lián)合按需用藥。

對(duì)照組采用FOLFOX4 方案進(jìn)行化療，第一天給予奧沙利鉑[生產(chǎn)廠家：齊魯制藥（海南）有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20093168，規(guī)格：0.1 g]85 mg/m2靜滴2 h；給予左亞葉酸鈣（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100155，規(guī)格：25 mg）100 mg/m2（以左亞葉酸計(jì)）加入0.9%氯化鈉溶液100 mL 中靜脈滴注；然后5-氟尿嘧啶（5-Fu）（生產(chǎn)廠家：黑龍江福和制藥集團(tuán)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H23021711，規(guī) 格：10 mL∶0.25 g）400 mg/m2于 亞葉酸鈣后推注，再以5-Fu 600 mg/m2持續(xù)靜滴44 h。每21 天為一化療周期，4 個(gè)周期后評(píng)價(jià)療效。

治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予陽和通絡(luò)湯口服，組成：熟地、黃芪各30 g，鹿角膠、麻黃、桃仁、當(dāng)歸、紅花、川牛膝、地龍、水蛭各10 g，桂枝、丹參、赤芍、甘草各15 g，白芥子6 g，姜炭8 g?；煯?dāng)天開始，1 劑/d，加水濃煎取汁400 mL分2 次內(nèi)服，直至4 周期化療結(jié)束。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組外周神經(jīng)毒性分級(jí)情況。參照WHO 抗癌藥物外周神經(jīng)毒性專用標(biāo)準(zhǔn)。按照毒性嚴(yán)重程度由輕到重分成0～4 級(jí)，其中0 級(jí)沒有毒性，1 級(jí)為略感異常，2 級(jí)為輕度異常，3 級(jí)為功能障礙或嚴(yán)重異常，4 級(jí)為癱瘓。（2）比較兩組奧沙利鉑專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。按照毒性嚴(yán)重程度由輕到重分成1～4 級(jí)，其中1 級(jí)為停用奧沙利鉑1 周內(nèi)完全消退；2 級(jí)為3 周內(nèi)完全消退；3 級(jí)為3 周內(nèi)尚未完全消退或加重；4 級(jí)為出現(xiàn)功能障礙的情況。（3）比較兩組中醫(yī)癥候量表評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（麻木、疼痛、感覺障礙、乏力）。按照中醫(yī)理論結(jié)合患者癥狀，由輕到重設(shè)定0～6 分，其中0 分為無癥狀；2 分為輕度；4 分為中度；6 分為重度。（4）比較兩組生活質(zhì)量評(píng)分。參考卡氏功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。得分范圍為0～100 分，其中80 分以上為非依賴級(jí)，即生活自理級(jí)；50～80 分為半依賴級(jí)，即生活半自理；50 分以下為依賴級(jí)，即生活需要?jiǎng)e人幫助。（5）比較兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。清晨空腹收集靜脈血5 mL，置于枸櫞酸鈉試管中，使用普利生LYB-N6 C 型椎板式黏度計(jì)檢測(cè)血漿黏度、全血低切黏度和全血高切黏度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 治療組男32 例，女28 例；年齡22～70 歲，平均（50.71±6.37）歲；平均病程（7.56±1.24）個(gè)月；結(jié)腸癌32 例，直腸癌28 例；按Ⅱ期10 例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期32 例。對(duì)照組男30 例，女30 例；年齡22～71 歲，平均（50.84±6.40）歲；平均（7.58±1.27）個(gè)月；結(jié)腸癌30 例，直腸癌30 例；Ⅱ期12 例，Ⅲ期18 例，Ⅳ期30 例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組外周神經(jīng)毒性分級(jí)情況比較 治療后，治療組外周神經(jīng)毒性分級(jí)情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.178 0，P＜0.01），見表1。

表1 兩組治療后外周神經(jīng)毒性分級(jí)情況比較[例（%）]

2.3 兩組治療后奧沙利鉑專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)情況比較 治療后，治療組奧沙利鉑專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.421 5，P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療后奧沙利鉑專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)情況比較[例（%）]

2.4 兩組生活質(zhì)量評(píng)分、中醫(yī)癥候量表評(píng)分比較 治療前，兩組生活質(zhì)量評(píng)分、中醫(yī)癥候量表評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組生活質(zhì)量評(píng)分、中醫(yī)癥候量表評(píng)分均優(yōu)于治療前，且治療組均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分、中醫(yī)癥候量表評(píng)分比較[分，（）]

表3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分、中醫(yī)癥候量表評(píng)分比較[分，（）]

2.5 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組血漿黏度、全血低切黏度和全血高切黏度比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組血漿黏度、全血低切黏度和全血高切黏度均低于治療前，且治療組均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較[mPa·s，（）]

表4 兩組血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較[mPa·s，（）]

表4 （續(xù)）

3 討論

奧沙利鉑是臨床治療腫瘤的常見藥物之一，毒副作用主要針對(duì)患者的神經(jīng)系統(tǒng)[8]?；颊呓o予奧沙利鉑治療后的神經(jīng)系統(tǒng)毒性表現(xiàn)主要為肢體末端麻木，肢體感覺減退等，同時(shí)可伴有四肢關(guān)節(jié)冷痛[9-10]。通常情況下，若環(huán)境溫度升高時(shí)，患者的臨床癥狀得以緩解；若環(huán)境溫度下降時(shí)，患者癥狀有所加重[11-12]。

目前，西醫(yī)針對(duì)奧沙利鉑神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)病機(jī)制的研究尚未達(dá)成一致結(jié)論。有研究認(rèn)為，奧沙利鉑及其代謝產(chǎn)物能夠在患者外周神經(jīng)系統(tǒng)聚集，從而對(duì)人體神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良作用[13-14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，奧沙利鉑代謝產(chǎn)物是通過改變細(xì)胞膜上的控鈉離子通道來延長(zhǎng)外周神經(jīng)的不應(yīng)期，從而破壞了生物膜的穩(wěn)定性，致使神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)作[15]。在中醫(yī)理論方面，神經(jīng)毒副反應(yīng)屬“麻木”“血痹”等范疇?；颊摺奥槟尽钡陌l(fā)生與氣虛血弱、陽氣不足等相關(guān)，是痰濕不運(yùn)，脈絡(luò)阻滯等作用的結(jié)果，“血痹”發(fā)生的主要原因是“外邪入侵”[16-18]。

按照祖國醫(yī)學(xué)理論分析，腫瘤形成的過程是人體氣、血、陰、陽等正氣虛損所導(dǎo)致的。采用西醫(yī)治療的方法以化療藥物為主，這類藥物的毒性屬于寒涼之物，人體吸收后會(huì)導(dǎo)致陽氣損耗[19-20]。因此，接受化療的腫瘤患者其陽氣更虛，寒凝疲滯更甚。由此可見，針對(duì)奧沙利鉑神經(jīng)毒副作用的治療原則應(yīng)堅(jiān)持“溫經(jīng)散寒、活血通脈”。

本院在中西醫(yī)結(jié)合的基礎(chǔ)上，提出陽和通絡(luò)湯對(duì)結(jié)直腸癌患者化療后神經(jīng)毒副反應(yīng)的臨床治療效果較好。陽和通絡(luò)湯來自《外科證治全生集》，其臨床主要用于治療陰疽。其治療原理與“血痹”“麻木”之病機(jī)相符合。方中熟地滋陰養(yǎng)血，填精補(bǔ)髓；鹿角膠益精補(bǔ)血，溫腎扶陽。二者聯(lián)用能夠發(fā)揮陽中求陰，陰中求陽之功效。桂枝溫通血脈，助陽化氣，血滯津凝得消，姜炭溫運(yùn)脾陽溫煦肌膚，白芥子祛痰，黃芪補(bǔ)氣養(yǎng)血、補(bǔ)脾和中，甘草緩急止痛，諸藥聯(lián)用能夠達(dá)到溫煦宣通之功效。

從本研究結(jié)果分析，治療后治療組外周神經(jīng)毒性分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后治療組奧沙利鉑專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，治療組KPS 評(píng)分、中醫(yī)癥候量表評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這一結(jié)果充分證實(shí)了陽和通絡(luò)湯治療結(jié)直腸癌含奧沙利鉑方案化療后的神經(jīng)毒副反應(yīng)的臨床優(yōu)勢(shì)，同時(shí)與國內(nèi)研究報(bào)道結(jié)果一致[21-22]。同時(shí)本研究結(jié)果還顯示，治療后，治療組血漿黏度、全血低切黏度和全血高切黏度均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)能夠有效地反映“血瘀證”的病理狀態(tài)，這一結(jié)果也提示，陽和通絡(luò)湯能夠有效改善結(jié)直腸癌患者給予奧沙利鉑方案化療后的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，具有較好的臨床效果。

綜上所述，陽和通絡(luò)湯對(duì)結(jié)直腸癌患者化療后神經(jīng)毒副反應(yīng)的臨床治療效果較好，能夠改善外周神經(jīng)毒性和奧沙利鉑專用感覺神經(jīng)毒性情況，改善患者臨床癥狀、糾正患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，是臨床防治奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的可靠方案之一。