劉 輝，武 燃，畢 磊，張春光，許曉亮

（1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000；2.河北省唐山市第二醫(yī)院，河北 唐山 063000）

口腔癌多屬鱗狀上皮細(xì)胞癌，為黏膜發(fā)生變異所致，是頭頸部常見惡性腫瘤［1］。我國(guó)為口腔癌高發(fā)區(qū)域，每年發(fā)病人數(shù)約占所有癌癥的2%［2］。對(duì)于口腔癌早期（未發(fā)生轉(zhuǎn)移），臨床常采用化學(xué)藥物治療（簡(jiǎn)稱化療），通過細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制其增殖，進(jìn)而發(fā)揮治療作用［3］。TPF方案（多西他賽+順鉑+氟尿嘧啶）為口腔癌化療一線方案，也是目前中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）及美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）推薦的口腔癌化療方案［4］。但長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)削弱對(duì)病灶癌細(xì)胞的控制力，并有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，仍需聯(lián)合其他治療手段以進(jìn)一步提高療效。香芹酚為天然活性提取物，具有抗菌、抗真菌、抗炎、抗腫瘤等生物活性［5］。為此，本研究中探討了香芹酚聯(lián)合TPF方案治療口腔癌的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《口腔癌合并全身系統(tǒng)性疾病患者的多學(xué)科協(xié)作診療模式專家共識(shí)》［6］中診斷標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)CT檢查確診；未出現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移；對(duì)本研究擬用藥物無禁忌證；基礎(chǔ)資料完整。本研究方案經(jīng)華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：KYLL20170120），患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他口腔疾??；入組前已接受其他藥物干預(yù)；未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案；中途因各種原因自愿退出。

病例選擇與分組：選取華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院2017年12月至2020年12月收治的口腔癌患者102例，按隨機(jī)抽簽法分為觀察組和對(duì)照組，各51例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=51）Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups（n=51）

1.2 方法

兩組患者均給予TPF方案治療：第1天，多西他賽注射液（上海上藥新亞藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080407，規(guī)格為每支0.5 mL∶20 mg）60 mg/m2，加入氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注（滴注時(shí)間不短于60 min），以及順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格為每支6 mL∶30 mg）50 mg/m2，加入氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注（滴注時(shí)間不短于120 min）；第1～5天，注射用氟尿嘧啶（海南卓泰制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20051626，規(guī)格為每支0.25 g）600 mg/m2，加入氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注（滴注時(shí)間不短于180 min）。觀察組患者加予香芹酚注射液（本院制劑室制備，批號(hào)為P20180901A，規(guī)格為每支5 mL∶20 mg）30 mg/m2，加入氯化鈉注射液250 mL靜脈滴注，每日1次。兩組患者均以3周為1個(gè)治療周期，連續(xù)治療3個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：于化療前后采集患者空腹靜脈血，5 000 r/min離心10 min（離心半徑5 cm），分離，得血清。采用放射免疫分析法檢測(cè)患者的癌胚抗原（CEA）、鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（SCC）、糖鏈抗原50（CA50）水平（檢測(cè)試劑盒均由武漢伊艾博生物科技公司提供）；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測(cè)患者的核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NALP3）、核因子κB（NF-κB）水平（檢測(cè)試劑盒均由上海信帆生物科技有限公司提供）；采用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞）水平，并計(jì)算CD4+/CD8+（檢測(cè)試劑盒均由北京伊艾博醫(yī)療有限公司提供）。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)［7］：完全緩解（CR），CT檢查顯示癌病灶完全消失且持續(xù)超4周；部分緩解（PR），病灶體積縮小超過50%且持續(xù)超4周；穩(wěn)定（SD），病灶縮小不超過50%或增大不超過25%，無新癌癥病灶出現(xiàn)且持續(xù)超4周；進(jìn)展（PD），癌病灶無減小或病灶體積增大>25%?？陀^緩解（OR）=CR+PR；疾病控制（DC）=CR+PR+SD。

安全性：觀察化療期間患者嘔吐腹瀉、骨髓抑制、血常規(guī)異常、脫發(fā)、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=51］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=51］

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=51］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=51］

3 討論

化療是口腔癌患者（特別是失去手術(shù)治療時(shí)機(jī)時(shí)）的主要治療手段，也是部分手術(shù)患者術(shù)后進(jìn)一步提高療效的方案。TPF方案中，多西他賽為紫杉烷類抗腫瘤藥物，可促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制其解聚，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用；氟尿嘧啶可干擾腫瘤細(xì)胞DNA的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖；順鉑為鉑類抗腫瘤藥物，可通過破壞腫瘤細(xì)胞DNA的堿基對(duì)，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，且對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)也有一定破壞作用。

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=51）

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=51）

注：與本組治療前比較，*P<0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P<0.05（for Tab.3-5）.

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表4 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，n=51）

表4 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群水平比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（±s，n=51）

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表5 兩組患者Nrf2，NALP3，NF-κB水平比較（±s，n=51）Tab.5 Comparison of Nrf2，NALP3 and NF-κB levels between the two groups（±s，n=51）

表5 兩組患者Nrf2，NALP3，NF-κB水平比較（±s，n=51）Tab.5 Comparison of Nrf2，NALP3 and NF-κB levels between the two groups（±s，n=51）

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本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，觀察組的臨床療效進(jìn)一步提高，表明聯(lián)合用藥對(duì)口腔癌有良好的治療效果。這是因?yàn)橄闱鄯訛樘烊粊碓?，存在于百里香油、牛至油及甘牛至油中，具有良好的抗炎、抗菌和殺滅腫瘤細(xì)胞的活性。既往動(dòng)物研究表明，香芹酚可通過競(jìng)爭(zhēng)性阻斷內(nèi)源性配體和腫瘤細(xì)胞的結(jié)合過程，并競(jìng)爭(zhēng)性阻斷腫瘤細(xì)胞的核酸轉(zhuǎn)錄和其他配體轉(zhuǎn)運(yùn)過程，進(jìn)而阻斷相關(guān)激酶的磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞的增殖分化，誘導(dǎo)其凋亡，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［8］。觀察組患者治療后的CEA、SCC、CA50水平均明顯低于對(duì)照組，表明聯(lián)合用藥能明顯抑制口腔腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，進(jìn)而降低腫瘤標(biāo)志物水平。

Nrf2是口腔癌轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良的關(guān)鍵因素，其在口腔癌患者中呈高表達(dá)，表現(xiàn)為持續(xù)的活化狀態(tài)，能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖轉(zhuǎn)移過程，且上調(diào)Nrf2還能抑制腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性［9］。NALP3為經(jīng)典的炎性小體，與腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展過程密切相關(guān)，能促進(jìn)癌癥患者免疫微環(huán)境改變，破壞機(jī)體的免疫微環(huán)境，使得癌細(xì)胞出現(xiàn)免疫逃逸，進(jìn)而促進(jìn)癌細(xì)胞增殖［10］。NF-κB通路是重要的炎性反應(yīng)信號(hào)通路，癌癥患者體內(nèi)該通路被激活，可誘導(dǎo)瀑布式的炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的大量增殖［11］。本研究中觀察組治療后的Nrf2、NALP3、NF-κB水平明顯低于對(duì)照組，從分子生物學(xué)角度證實(shí)了香芹酚對(duì)口腔癌有良好的治療效果。CD3+是細(xì)胞免疫的主要組成部分，而CD4+主要起調(diào)節(jié)作用。CD8+為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，具有抑制CD4+及誘導(dǎo)靶細(xì)胞死亡作用。觀察組治療后的CD3+、CD4+水平，CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組，而CD8+水平明顯低于對(duì)照組，表明加用香芹酚治療后，觀察組患者的免疫功能明顯提升，也充分體現(xiàn)了香芹酚對(duì)機(jī)體的免疫增強(qiáng)作用，包括增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能、淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒性，以及自然殺傷細(xì)胞的功能。且觀察組增加香芹酚治療，不良反應(yīng)發(fā)生率未明顯增加。

綜上所述，香芹酚聯(lián)合TPF方案治療口腔癌，能降低腫瘤標(biāo)志物及Nrf2、NALP3、NF-κB水平，改善免疫功能。