宗云崗

（國家藥品監(jiān)督管理局南方醫(yī)藥經(jīng)濟研究所，廣東 廣州 510080）

藥品創(chuàng)新賦予醫(yī)藥企業(yè)持之以恒的發(fā)展動力，其需要技術、人才、資金、政策以及時間的積累，多數(shù)跨國制藥企業(yè)經(jīng)歷了簡單仿制、高端品牌、改良型和自主創(chuàng)新等幾個發(fā)展階段。目前，隨著藥品產(chǎn)業(yè)標準統(tǒng)一和升級、技術升級、產(chǎn)業(yè)轉型、產(chǎn)業(yè)升級和競爭加劇，藥品創(chuàng)新難度越來越大，研發(fā)投入資金占比急劇攀升，中小型醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展壓力與日俱增，全球藥物研發(fā)思路從“群體治療”向“精準治療”轉變［1］。改良型新藥在原有藥物基礎上進行改進，具有更好的臨床應用效果，且大部分產(chǎn)品無須進行完整臨床試驗，因此具有較大的市場競爭優(yōu)勢，其優(yōu)越的投入產(chǎn)出比越來越受到廣大醫(yī)藥企業(yè)的重視。在此，通過綜合評估全球和我國改良型新藥的政策與市場競爭發(fā)展態(tài)勢，為我國醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展提供有益的參考。

1 全球改良型新藥發(fā)展的基本狀況

1.1 研發(fā)經(jīng)濟性優(yōu)越

與新化學實體和創(chuàng)新生物藥［2］相比，改良型新藥的研發(fā)時間約短67%，研發(fā)成本約低99%，研發(fā)成功率提高約23%（見表1），尤其在臨床要求上，通過改良其結構、配方及工藝、給藥途徑及適應證，使其有效性、臨床優(yōu)勢、安全性及患者依從性通常更佳，因此具有較大優(yōu)勢［3］。

表1 改良型新藥與新化學實體和創(chuàng)新生物藥的研發(fā)投入產(chǎn)出對比Tab.1 Comparison of R & D input-output between improved new drugs and new chemical entities/innovative biological drugs

1.2 研發(fā)審批數(shù)量較多

以美國為例，修訂后的《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C Act）505部分為新藥申請?zhí)峁┝?條路徑：505（b）（1），即新分子實體藥（創(chuàng)新藥）；505（b）（2），即改良型新藥，包括新適應證，新配方、新劑型、新給藥途徑、新給藥方案等；505（j），即仿制藥。由表2可見，近10年來，美國食品和藥物管理局（FDA）批準的新藥中505（b）（2）構成比超60%，在開發(fā)新靶點越來越難、仿制藥競爭越來越大的情況下，改良型新藥正在成為一個較優(yōu)選擇，逐漸成為研發(fā)主力［4］。

表2 2010年至2020年美國非仿制新藥批準情況［個（%）］Tab.2 Application status of non-generic drug approvals in the United States from 2010 to 2020［n（%）］

1.3 臨床優(yōu)勢明顯

改良型新藥是對已上市藥品的升級改良，強調和注重臨床“優(yōu)效性”，不僅有助于提高藥物臨床效果，減少用藥次數(shù)，增強患者的依從性，并且降低了藥物的副作用，提高了安全性［5］。

1.4 發(fā)展?jié)摿^大

隨著世界經(jīng)濟發(fā)展、人口總量增長、人口老齡化程度提高、人們保健意識增強，以及全球醫(yī)療保障體制的不斷完善，2021年全球新藥市場銷售額達9 616億美元，同比增長8.0%。其中，改良型新藥雖然銷售比重偏小，但隨著其性價比越來越受到青睞，市場發(fā)展?jié)摿σ矊⒃絹碓酱螅?］。

2 我國改良型新藥發(fā)展的基本狀況

2.1 政策變化

眾所周知，《藥品注冊管理辦法》是我國藥品注冊管理的重要部門規(guī)章，在規(guī)范藥品注冊行為、引導藥物研發(fā)、促進醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展等方面發(fā)揮了重要作用，自2007年起其實施時間跨度已逾10年［7］。2015年，國務院發(fā)布《關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號），深入推進藥品注冊分類改革工作。2017年，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》［8］，進一步強化藥品注冊分類相關制度。從2013年提出《藥品注冊管理辦法》修正案小改，到2016年起草《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》，調整為大改，其間經(jīng)歷了多次征求意見，直至2019年12月1日新修訂的《藥品管理法》實施，2020年7月1日新修訂的《藥品注冊管理辦法》實施［9］，我國藥品注冊相關政策得以以法律法規(guī)的形式進一步固化和完善，藥品注冊管理形成相對完善的、以鼓勵藥品創(chuàng)新為主要特點的藥品注冊法規(guī)體系。相較于2007年版藥品注冊分類，新的化學藥、中藥和生物制品注冊分類出現(xiàn)了新變化。對于改良型新藥，主要表現(xiàn)為以下特點［10］。

進一步明確了市場地位：2016年起草的《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》征求意見稿中，重新定義了新藥及仿制藥的概念，無論是化學藥品，還是中藥產(chǎn)品和生物制劑產(chǎn)品，均對改良型新藥作出了理念相近的定義歸類，給予其市場地位。

更加突出了臨床優(yōu)勢：新版藥品注冊分類較大的一個特征是，改良型新藥更加注重臨床應用價值（見表3。表中2016年征求意見稿和2020年正式稿內容基本一致，與2007版相比有較大變化，相應條款不能完全對應，僅供參考）。化學藥2.1類、2.2類、2.3類及生物制品2.1類均特別強調“具有明顯臨床優(yōu)勢”。因此，新劑型、新給藥途徑、新復方制劑、新適應證、新工藝成為改良型新藥的主要研發(fā)方向。

表3 2007年和2020年版《藥品注冊管理辦法》改良型新藥注冊分類比較Tab.3 Comparison of the registration types of improved new drug in the 2007 edition and 2021 edition of Drug Registration Regulation

重新構建了醫(yī)藥企業(yè)轉型賽道：相比于全新創(chuàng)新藥的高研發(fā)難度，改良型新藥具有成功率、回報、優(yōu)效性高，風險低，生命周期長等優(yōu)勢，已成為全球新藥研發(fā)的主流。在我國帶量采購和鼓勵藥品創(chuàng)新等政策的影響下，改良型新藥將持續(xù)被市場看好，有利于銷售費用占比較高的制藥公司轉型為研發(fā)創(chuàng)新企業(yè)。

2.2 注冊受理情況

受理號數(shù)量顯著增加：自2016年改良型新藥的定義發(fā)生變化以來，藥品申報注冊受理號數(shù)量開始呈較快速度的增長，2020年新版《藥品注冊管理辦法》出臺、實施前后，改良型新藥注冊受理號數(shù)量更是出現(xiàn)了較大幅度增長（見表4。注冊分類按當年申報時分類定義，按注冊受理號數(shù)量/件統(tǒng)計，表5同），表明隨著藥品注冊政策利好，廣大醫(yī)藥企業(yè)十分看重改良型新藥的研發(fā)注冊工作［11-20］。

表4 2012年至2021年改良型新藥注冊受理號數(shù)量統(tǒng)計（數(shù)量/增長率，件/%）Tab.4 Numbers of registration acceptance numbers of improved new drug from 2012 to 2021［number/growth rate（n/%）］

申請類型以申請臨床為主：從近3年申請類型來看，無論是化學藥品、治療性生物制品，還是中成藥改良型新藥，申請臨床的注冊受理號數(shù)量均占60%～70%（見表5），表明在新政實施的政策利好形勢下，醫(yī)藥企業(yè)對改良型新藥的研發(fā)熱情持續(xù)高漲。

表5 2019年至2021年改良型新藥各類別申請類型構成比（%）Tab.5 Composition ratio of application types of improved new drugs by category from 2019 to 2021（%）

集中于抗腫瘤和免疫調節(jié)劑治療領域：從近3年注冊申報的品種來看，2019年涉及的品種為111個，2020年迅速增至209個，同比增長88.29%；2021年升至292個，同比增長39.71%（見表6，其中【化】指代學藥類，【中】指中藥類。注冊分類按當年申報時分類定義，按注冊品種數(shù)量統(tǒng)計，表7同）。從2021年排名領先的品種治療領域來看，其與我國疾病譜的類型與變化相適應，符合當前改良型新藥的主要研發(fā)方向。

表6 2019年至2021年改良型新藥不同治療領域申報品種數(shù)（個）Tab.6 Application numbers of improved new drugs in different therapy area from 2019 to 2021（n）

以注射劑型為主：從近3年注冊申報的品種來看，常規(guī)劑型為主要劑型，且以注射劑、片劑、膠囊劑為主。而以新劑型為主的一些劑型如吸入劑、凝膠劑、噴霧劑、貼劑、膜劑等品種數(shù)量較少，表明對新劑型的開發(fā)力度和熱度相對較低（見表7）。2022年5月9日國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》第28條表明，國家鼓勵兒童用藥品的研制和創(chuàng)新，支持藥品上市許可持有人開發(fā)符合兒童生理特征的兒童用藥品新品種、新劑型、新規(guī)格，對兒童用藥品予以優(yōu)先審評審批，并引入市場獨占期政策。這為改良型新藥研發(fā)中側重兒童用藥品新劑型的開發(fā)提供了更強的動力。

表7 2019年至2021年改良型新藥各類劑型注冊申報品種數(shù)量（個）Tab.7 Registration and application varieties of various dosageforms of improved new drugs from 2019 to 2021（n）

2.3 市場應用情況

近年來，隨著國家藥品注冊制度的改革與優(yōu)化政策引導，我國改良型新藥市場發(fā)展勢頭強勁，具有較大的臨床應用和市場發(fā)展?jié)摿?，并呈現(xiàn)以下特點。

“國內國外雙驅并舉”的競爭格局凸顯：當前在我國改良型新藥的注冊審批申報環(huán)節(jié)中，集中分布了外資與國企兩大企業(yè)群體且企業(yè)相對集中，其中外資企業(yè)包括羅氏制藥、諾華制藥、拜耳制藥、強生制藥、武田制藥等，國企主要有恒瑞醫(yī)藥、正大天晴藥業(yè)、齊魯制藥、江蘇豪森制藥等傳統(tǒng)企業(yè)，以及百奧泰生物科技制藥、上海復宏漢霖制藥、信達生物制藥等創(chuàng)新型企業(yè)。兩大陣營的改良型新藥研發(fā)已形成“雙驅并舉”的競爭局面。

上市品種銷售呈快速增長勢頭：從2016年至2018年申請改良型新藥注冊并批準的部分產(chǎn)品的上市銷售狀況來看，其在醫(yī)院市場的銷售金額均呈快速增長趨勢，部分增加適應證的產(chǎn)品在經(jīng)歷低增長期后又重現(xiàn)高增長態(tài)勢；部分品種由于仿制產(chǎn)品的進入則顯得增長乏力。

醫(yī)保保障產(chǎn)品銷售快速增長：同時也發(fā)現(xiàn)，從2016年至2018年申請改良型新藥注冊并批準的部分產(chǎn)品基本納入了醫(yī)保報銷范疇，從而實現(xiàn)產(chǎn)品銷售額的快速增長（見表8）。個別品種如糠酸氟替卡松維蘭特羅粉吸入劑（Ⅱ）由于未進入醫(yī)保，銷售情況欠佳。

表8 2016年至2018年部分改良型新藥市場銷售額增長變化Tab.8 Growth of market sales of some improved new drugs from 2016 to 2018

3 我國改良型創(chuàng)新型新藥的發(fā)展政策建議

當前，我國正處于從仿制藥時代向科技創(chuàng)新含量更高的改良型新藥、創(chuàng)新藥轉型的過渡期。在臨床需求刺激改良型新藥的開發(fā)應用，政策支持提高行業(yè)改良型新藥的研發(fā)熱情，新技術應用能更好地滿足市場的差異化競爭需求三大因素促進下，我國改良型新藥作為創(chuàng)新藥的一個重要組成部分，市場發(fā)展前景良好，但同時也存在諸多影響因素制約改良型新藥行業(yè)的市場發(fā)展速度和潛力。因此，我國改良型新藥市場發(fā)展還需在“三醫(yī)聯(lián)動”機制下，通過加大國家產(chǎn)業(yè)政策扶持、藥品審評審批機制引導、醫(yī)保支付支持及醫(yī)療臨床使用優(yōu)先等措施，進一步激發(fā)和調動醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)熱情。主要建議如下。

產(chǎn)業(yè)扶持政策方面：在國家創(chuàng)新機制方面出臺相關鼓勵和扶持政策［21］，通過各地發(fā)展改革部門、工信部門、科技部門出臺針對改良型新藥的鼓勵扶持措施，鼓勵科技立項，激發(fā)研發(fā)熱情，引導企業(yè)轉型，營造創(chuàng)新氛圍；鼓勵和激勵傾向于改良型新藥“產(chǎn)、學、研、轉、用”的研究與創(chuàng)新新模式，給予更強的藥品知識產(chǎn)權保護力度，從而提高藥品自主創(chuàng)新能力；建立多種形式的產(chǎn)業(yè)投融資和信貸渠道，如產(chǎn)業(yè)扶持基金、投資公司、私募基金等，以助力改良型新藥的研發(fā)進程。

藥監(jiān)審評審批政策方面：進一步優(yōu)化改良型新藥的相關審評審批制度，優(yōu)先納入審評審批程序，出臺針對性的指南建議，有利于改良型新藥研發(fā)工作的開展［7］；針對臨床需要和市場需要的品類，如兒童用藥的改良型新藥的研發(fā)，進一步優(yōu)化臨床試驗的相關政策，加快醫(yī)藥企業(yè)對兒童用藥的研發(fā)進度；進一步優(yōu)化中藥改良型新藥開發(fā)中針對中成藥上市后二次開發(fā)中改工藝、增加適應證等方面的措施［22］，鼓勵藥品上市許可持有人對已上市中藥深入開展研究，優(yōu)化生產(chǎn)工藝等，提高臨床效果，進一步提升已上市中藥的質量；增加改良型新藥的市場獨占保護期［23］，進一步落實《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》第二十八條中針對兒童用藥改良型的研發(fā)給予市場獨占期的利好條款。

醫(yī)保支付政策方面：將改良型新藥及時納入醫(yī)保目錄，保證患者能在最短時間內得到治療，確保臨床可及性；進一步優(yōu)化改良型新藥定價機制，給予醫(yī)藥企業(yè)一定的價格期限保護，促進醫(yī)藥企業(yè)在研發(fā)、轉化、收益、再研發(fā)的軌道上良性循環(huán)。針對一些臨床急需且為新劑型、新給藥途徑的改良型新藥，在集中采購制度環(huán)節(jié)與其他產(chǎn)品能夠有所區(qū)分，鼓勵單獨招標。

醫(yī)療臨床使用政策政策方面：將改良型新藥優(yōu)先納入臨床用藥指南，優(yōu)先臨床處方應用，提高其處方率，更多地惠及患者；完善改良型新藥的臨床試驗政策，鼓勵臨床醫(yī)師參與其中。