康杜新，曹紅桂，曾年菊，張依蕾，楊華中

湘雅博愛康復(fù)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，湖南長(zhǎng)沙 410151

腦卒中是臨床常見的腦血管疾病，急性期治療后可存在較多后遺癥，其中卒中后抑郁是最為常見的一種，臨床具有較高患病率，不僅可影響患者神經(jīng)功能恢復(fù)和康復(fù)進(jìn)展，還可增加患者病死率，嚴(yán)重危害患者生命安全[1-2]。臨床發(fā)病機(jī)制尚未明確，主要認(rèn)為與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)內(nèi)分泌、社會(huì)心理學(xué)等因素有關(guān)，既往臨床多采用改善微循環(huán)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等方法治療，但部分療效不盡如人意[3-4]。低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種神經(jīng)生理技術(shù)，主要利用磁刺激時(shí)產(chǎn)生的瞬變磁場(chǎng)作用于腦組織，在腦組織內(nèi)誘發(fā)感應(yīng)電流刺激大腦皮質(zhì)神經(jīng)元，從而抑制或興奮神經(jīng)元活動(dòng)，進(jìn)而達(dá)到治療目的，且臨床具有操作簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)安全、無創(chuàng)、可逆性地影響腦功能等優(yōu)點(diǎn)，近年來廣泛應(yīng)用于神經(jīng)精神疾病治療中[5]。鑒于此，本研究選取2020 年1—12 月湘雅博愛康復(fù)醫(yī)院收治的60 例腦卒中后抑郁患者，探討經(jīng)顱磁刺激治療卒中后抑郁對(duì)血清瘦素與BDNF 水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的60 例腦卒中后抑郁患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字法分為兩組，每組30 例。觀察組中男16例，女14 例；年齡55～74 歲，平均（63.26±4.11）歲；平均梗死體積（8.11±5.24）mm3。對(duì)照組中男18 例，女12 例；年齡 54～76 歲，平均（64.16±4.20）歲；平均梗死體積（8.20±5.26）mm3。兩組一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

60 例腦卒中后抑郁患者與《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]中腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，且經(jīng)頭顱CT 確診；且與《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版》[7]中抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)相符。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；家屬知情研究?jī)?nèi)容，簽署同意書；認(rèn)知功能尚可，可配合治療；發(fā)病前無抑郁癥狀。

排除標(biāo)準(zhǔn)：預(yù)計(jì)生存期＜1 個(gè)月；合并全身免疫性疾病、活動(dòng)性感染、重要臟器器質(zhì)性損傷；合并血液系統(tǒng)疾??；入院時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Neurological Impairment Score,NIHSS）評(píng)分≥20 分。

1.4 方法

對(duì)照組采用常規(guī)治療，包括腦細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)、改善微循環(huán)、控制血糖、血脂、血壓等，予以文拉法辛緩釋片（國藥準(zhǔn)字H20070269）口服治療，起始劑量為75 mg/d，兩周內(nèi)逐漸將劑量加至150～300 mg/d，連續(xù)治療4 周。在此基礎(chǔ)上，觀察組采用低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療：采用CCY-Ⅱ型磁場(chǎng)刺激儀（武漢依瑞德公司生產(chǎn)）進(jìn)行治療，患者呈半臥位，磁刺激線圈對(duì)準(zhǔn)左前額葉，刺激強(qiáng)度為0.72 T，脈沖時(shí)限為100 μs，頻率為 0.5 Hz，以 30 s 刺激作為 1 個(gè)序列，每日完成 1 個(gè)序列的刺激，5 d 為 1 個(gè)療程，休息 2 d 后開始下個(gè)療程，連續(xù)治療4 個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

①抑郁評(píng)分：于治療前、末次治療結(jié)束后，使用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton's Depression Scale，HAMD）[8]評(píng)估兩組抑郁狀況，分值越高提示抑郁癥狀越嚴(yán)重。于治療前、末次治療結(jié)束后，采取兩組清晨空腹肘靜脈血5 mL，以3 500 r/min 離心10 min后取上層血清，置于-20℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)錅y(cè)。②血清瘦素及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平：采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定血清瘦素、BDNF 水平。③氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)：采用高效液相色譜法測(cè)定γ－氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）、甘氨酸（glycocoll，Gly）、天冬氨酸（aspartic acid，Asp）、谷氨酸（glutamate，Glu）水平。④單胺類神經(jīng)遞質(zhì)：采用高效液相色譜法測(cè)定多巴胺（dopamine，DA）、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲腎上腺素（noradrenaline，NE）水平。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后HAMD 評(píng)分、血清瘦素及BDNF 水平對(duì)比

兩組治療前HAMD 評(píng)分、血清瘦素、BDNF 水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后HAMD 評(píng)分、血清瘦素水平較對(duì)照組低，BDNF 水平較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后HAMD 評(píng)分、血清瘦素及BDNF 水平對(duì)比()

表1 兩組患者治療前后HAMD 評(píng)分、血清瘦素及BDNF 水平對(duì)比()

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

組別對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t 值P 值治療后（30.17±4.05）*（42.19±3.84）*11.796＜0.001 HAMD 評(píng)分（分）治療前20.10±3.26 19.85±3.41 0.290 0.773治療后（13.26±2.47）*（7.28±2.11）*10.083＜0.001血清瘦素（μg/L）治療前30.26±7.11 31.17±6.95 0.501 0.618治療后（14.86±5.02）*（8.11±4.26）*5.615＜0.001 BDNF(ng/mL）治療前21.39±3.64 22.20±3.58 0.869 0.388

2.2 兩組患者治療前后氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)比

兩組治療前 GABA、Gly、Asp、Glu 水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后GABA、Gly 水平較對(duì)照組高，Asp、Glu 水平較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)比[()，mmol/L]

表2 兩組患者治療前后氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)比[()，mmol/L]

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

組別對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t 值P 值Gly Asp Glu治療后（17.69±2.34）*（12.57±2.66）*7.916＜0.001 GABA治療前3.12±0.48 3.16±0.47 0.326 0.746治療后（4.20±0.42）*（5.63±0.45）*12.724＜0.001治療前1.85±0.23 1.83±0.25 0.323 0.748治療后（2.36±0.33）*（2.78±0.41）*4.371＜0.001治療前2.96±0.52 2.94±0.50 0.152 0.880治療后（2.36±0.32）*（1.50±0.21）*12.307＜0.001治療前23.16±3.25 22.98±3.22 0.216 0.830

2.3 兩組患者治療前后單胺類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)比

兩組治療前DA、5-HT、NE 水平對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組治療后DA、5-HT、NE 水平較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后單胺類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)比()

表3 兩組患者治療前后單胺類神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)比()

注：與同組治療前相比，*P＜0.05

組別對(duì)照組（n=30）觀察組（n=30）t 值P 值治療后（49.58±5.22）*（62.07±5.30）*9.196＜0.001 DA（μg/L）治療前120.69±13.62 121.14±12.85 0.132 0.896治療后（159.63±18.47）*（191.35±18.36）*6.671＜0.001 5-HT（μg/L）治療前220.16±23.08 219.53±23.32 0.105 0.917治療后（270.35±29.63）*（330.17±28.54）*7.964＜0.001 NE（ng/L）治療前30.26±4.15 29.85±4.22 0.379 0.706

3 討論

卒中后抑郁是腦卒中后患者常見的一種并發(fā)癥，主要以思維遲緩、興趣減退、情感低落及睡眠障礙等為主要表現(xiàn)的情感障礙，不僅影響患者神經(jīng)功能恢復(fù)，還可增加病死率，危害患者身體健康。目前臨床發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要認(rèn)為與神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、5-HT 系統(tǒng)及下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA 軸）活性等方面改變具有密切聯(lián)系[9]。

抗抑郁藥物及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物是既往臨床常用治療方式，但部分療效不盡如人意，不利于患者預(yù)后。本研究將低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療應(yīng)用于腦卒中后抑郁患者中，結(jié)果顯示，治療后，較對(duì)照組HAMD 評(píng)分（13.26±2.47）分比觀察組 HAMD 評(píng)分（7.28±2.11）分高（P＜0.05），由此可見，經(jīng)顱磁刺激可改善卒中后抑郁患者抑郁狀態(tài)。分析原因在于，低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激是一種無創(chuàng)的電生理技術(shù)，其作用原理是利用時(shí)變磁場(chǎng)使大腦皮層產(chǎn)生感應(yīng)電流，興奮腦組織，促進(jìn)目的性運(yùn)動(dòng)反射弧及感覺運(yùn)動(dòng)突觸功能，從而改善神經(jīng)組織電活動(dòng)和腦代謝，改善患者抑郁狀態(tài)[10-11]。

腦卒中后機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，HPA 軸活動(dòng)性增強(qiáng)，可引起糖皮質(zhì)激素大量分泌，促進(jìn)血清瘦素的合成及釋放。瘦素屬于一種蛋白類激素，具有調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝平衡、調(diào)節(jié)情緒等作用。而卒中后血清瘦素高表達(dá)，游離型或血結(jié)合型瘦素通過血腦屏障，與下丘腦特異性受體進(jìn)行結(jié)合，經(jīng)JAK-STAT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，引起患者情緒變化[12]。臨床研究證實(shí)，腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)缺乏是造成神經(jīng)功能受損的關(guān)鍵因素，也是造成卒中后抑郁主要原因，BDNF 是一種神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，調(diào)節(jié)腦內(nèi)尤其是邊緣系統(tǒng)的突觸可塑性和神經(jīng)形態(tài)性變化，其水平下調(diào)可引起神經(jīng)元適應(yīng)性、功能及形態(tài)的變化，是引發(fā)卒中后抑郁的重要因素[13]；且瘦素也具有神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子功能，在對(duì)神經(jīng)元代謝調(diào)節(jié)和功能方面與BDNF 存在一致性，兩者可相互協(xié)調(diào)發(fā)揮抗抑郁效應(yīng)[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組血清瘦素水平為（8.11±4.26）μg/L，低于對(duì)照組（14.86±5.02）μg/L，觀察組BDNF 水 平 為（42.19±3.84）ng/mL，高 于 對(duì) 照 組（30.17±4.05）ng/mL，由此可見，經(jīng)顱磁刺激治療可降低卒中后抑郁患者血清瘦素水平，提高患者BDNF 水平。朱寧等[15]將重復(fù)經(jīng)顱刺激治療應(yīng)用于卒中后抑郁癥患者中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組治療后BDNF 水平為（12.34±1.27）μg/L，高于對(duì)照組（9.64±1.05）μg/L，說明重復(fù)經(jīng)顱刺激治療可提高卒中后抑郁癥患者BDNF 水平，與本研究結(jié)果一致。這是因?yàn)榻?jīng)顱磁刺激治療可刺激患者下丘腦-垂體-腎上腺軸活性，增加BDNF 分泌量，促進(jìn)神經(jīng)元損傷修復(fù)，進(jìn)而改善患者抑郁狀態(tài)。

目前誘發(fā)卒中后抑郁的神經(jīng)生化主要集中在單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)假說中，腦卒中病灶可直接損傷神經(jīng)元細(xì)胞，從而降低5-HT、NE、DA 等遞質(zhì)水平，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁負(fù)面情緒；此外，研究發(fā)現(xiàn)興奮性/抑制性氨基酸的表達(dá)失衡，表現(xiàn)為GABA、Gly 抑制性氨基酸水平降低，Asp、Glu 興奮性氨基酸水平增加，可直接抑制質(zhì)膜上K+、Na+酶活性，從而增加細(xì)胞外K+濃度，致使神經(jīng)元去極化，產(chǎn)生興奮性毒性損害腦組織，進(jìn)而誘發(fā)抑郁[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，較對(duì)照組相比，觀察組 DA、5-HT、NE、GABA、Gly 水平較高，Asp、Glu 水平較低（P＜0.05），由此可見，經(jīng)顱磁刺激可改善卒中后抑郁患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)含量，有利于改善患者腦組織功能。

綜上所述，腦卒中后抑郁患者采用經(jīng)顱磁刺激治療可刺激單胺類神經(jīng)遞質(zhì)分泌，改善氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)水平，調(diào)節(jié)血清瘦素及BDNF 水平，改善患者抑郁情緒。