林桂麗，莊杰濱，林瓊宇，陳潮文，李 彤

（1．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)分院，廣東 汕頭 515041；2．汕頭市中心醫(yī)院急診科，廣東 汕頭 515041）

經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和生活水平的提高使國(guó)民的生活方式發(fā)生顯著變化，兒童和青少年肥胖問題日益突出，肥胖檢出率逐年上升，兒童和青少年肥胖率年均增長(zhǎng)0.10%～0.58%[1]。骨齡是骨骼成熟度的表現(xiàn)，骨齡評(píng)估有助于管理骨骼發(fā)育不良和內(nèi)分泌障礙的兒童，是評(píng)估兒童生長(zhǎng)發(fā)育情況及內(nèi)分泌疾病的診斷與治療療效的重要指標(biāo)[2]。骨齡較生活年齡提前1歲以上稱為骨齡提前。與正常體重兒童相比，肥胖兒童常伴隨著骨齡提前，出現(xiàn)性成熟和線性生長(zhǎng)加速的概率也大大增加[3]。甲狀腺相關(guān)激素影響破骨細(xì)胞誘導(dǎo)的骨吸收和成骨細(xì)胞誘導(dǎo)的骨形成，從而對(duì)骨齡產(chǎn)生影響[4]。目前對(duì)于骨齡提前的相關(guān)機(jī)制知之甚少。因此，本研究基于病例對(duì)照研究，探索可能引起骨齡提前的相關(guān)因素。為了最大程度地減少混雜因素的干擾以及減小選擇偏倚，采用了傾向評(píng)分匹配的方法來均衡已知混雜因素的影響以及減小觀察性研究中的選擇偏倚，以探討骨齡提前的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本回顧性研究納入2016年9月—2020年12月在汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)分院兒童生長(zhǎng)發(fā)育?？崎T診的404例兒童和青少年，其中男性171例，女性233例；年齡3～17歲，平均（8.09±2.83）歲。將研究對(duì)象分為體重正常組及超重肥胖組[5]。體重正常組（體重指數(shù)＜1 SD）357例，超重肥胖組（體重指數(shù)≥1 SD）47例。其中，每組又根據(jù)年齡分為學(xué)齡前期組（年齡＜7周歲），學(xué)齡期組（7周歲≤年齡＜10周歲），青春期組（10周歲≤年齡＜18周歲）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡處于學(xué)齡前期至青春期（3～18歲）；（2）能夠提供完整的基本情況資料以及配合完成骨齡等輔助檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他可能導(dǎo)致骨齡異常的疾患，如系統(tǒng)性疾病、甲狀腺功能低下癥、染色體異常等；（2）存在骨骼畸形；（3）合并惡性腫瘤或生殖系統(tǒng)惡性腫瘤家族史。本研究已獲得所有研究對(duì)象家長(zhǎng)的知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 調(diào)查內(nèi)容研究對(duì)象的一般人口學(xué)特征（包括姓名、性別、出生日期、年齡、出生體重、父母親身高、身高、體重、體重指數(shù)等），骨齡和其他生理生化指標(biāo)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查清晨采集研究對(duì)象的空腹外周靜脈血進(jìn)行甲狀腺功能檢查。采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測(cè)定，測(cè)定儀器及定標(biāo)液的質(zhì)控品由美國(guó)貝克曼公司提供，操作嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）正常參考范圍：0.49～4.91 mIU/L；游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）正常參考范圍：3.94～6.47 pmol/L；游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）正常參考范圍：7.64～16.03 pmol/L。

1.2.3 骨齡測(cè)量對(duì)患兒左手腕骨、手掌（包括全部手骨、腕骨和橈尺干3～4 cm）進(jìn)行X線正位攝片。使用骨齡評(píng)價(jià)軟件“矮身高輔助診斷與治療監(jiān)測(cè)”（石家莊喜高科技有限責(zé)任公司）進(jìn)行骨齡測(cè)算。由放射科醫(yī)生及2名兒童生長(zhǎng)發(fā)育專家分別閱片，且選取同一研究對(duì)象的2組骨齡差值結(jié)果在12個(gè)月內(nèi)的結(jié)果作為有效數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0和R 3.3.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（Q1，Q3）］表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探究骨齡提前的相關(guān)因素；傾向性評(píng)分按照1∶4（1個(gè)超重肥胖病例匹配4個(gè)體重正常病例）進(jìn)行無放回傾向性評(píng)分匹配，將卡鉗值設(shè)定為0.1，即對(duì)于每個(gè)超重肥胖患者，將體重正常組中與之相差絕對(duì)值≤0.1的對(duì)象進(jìn)行匹配。組間均衡性由標(biāo)準(zhǔn)差異進(jìn)行評(píng)價(jià)，若標(biāo)準(zhǔn)差異＜10%則認(rèn)為變量的組間均衡性較好[6]。性別、年齡、出生體重、父親身高、母親身高、FT3、FT4、TSH等8個(gè)協(xié)變量用于傾向匹配。采用多因素Logistic回歸分析評(píng)價(jià)匹配后骨齡提前的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 匹配前后體重正常組與超重肥胖組一般情況

匹配前體重正常組與超重肥胖組的父親身高、TSH水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）；性別、年齡、出生體重、母親身高、FT3、FT4水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＜0.05）。匹配后，兩組性別、年齡、出生體重、父母親身高、FT3、FT4、TSH比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均＞0.05）（表1），各協(xié)變量組間均衡性較好（圖1）。

圖1 各協(xié)變量標(biāo)準(zhǔn)化差異散點(diǎn)圖

表1 匹配前后體重正常組與超重肥胖組的一般情況比較

2.2 匹配前骨齡提前影響因素的Logistic回歸分析

以是否發(fā)生骨齡提前為因變量，以性別、體重指數(shù)水平、年齡為自變量（表2）進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，女性骨齡提前的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是男性的5.263倍（95% CI：2.394～11.570，P＜0.001），學(xué)齡期組骨齡提前發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是學(xué)齡前期組的7.186倍（95%CI：3.004～17.191，P＜0.001），青春期組骨齡提前發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是學(xué)齡前期 組 的4.956倍（95% CI：1.769～13.885，P＜0.05）。見表3。

表2 各研究變量賦值情況

表3 匹配前骨齡提前相關(guān)性的多因素Logistic回歸分析

2.3 匹配前后體重指數(shù)與骨齡提前相關(guān)性的單因素Logistic回歸分析

在匹配前體重正常組和超重肥胖組的骨齡提前發(fā)生率分別為12.6%和51.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=43.376，P＜0.001），以是否發(fā)生骨齡提前為因變量，以體重指數(shù)水平為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，超重肥胖組骨齡提前的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是體重正常組的7.235倍（95%CI：3.770～13.883，P＜0.001）。在匹配后體重正常組和超重肥胖組的骨齡提前發(fā)生率分別為15.7%和47.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.836，P＜0.001)。在匹配后的研究人群中，超重肥胖會(huì)增加骨齡提前的發(fā)生風(fēng) 險(xiǎn)（OR=4.789，95% CI：2.079～11.033，P＜0.001）。

3 討論

兒童肥胖目前已經(jīng)成為了一種流行病，是全球普遍存在的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問題，也日漸成為全科醫(yī)生的重點(diǎn)診療內(nèi)容。超重和肥胖兒童的患病率逐年上升，從而增加了包括2型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征、生長(zhǎng)發(fā)育受損和心理問題等一系列疾病的風(fēng)險(xiǎn)。及時(shí)識(shí)別肥胖與可能的骨齡提前隱患，有助于及時(shí)處理和轉(zhuǎn)診，改善成年終身高，減少成年后罹患肥胖相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。目前為止雖有部分關(guān)于肥胖與骨齡提前發(fā)生的相關(guān)性研究，但由于選擇偏移、病例數(shù)少等問題，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究尚未見報(bào)道。本研究首次采用傾向性評(píng)分探究體重指數(shù)與骨齡提前的關(guān)系，雖然不能完全替代隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但一定程度上提供了補(bǔ)充知識(shí)空白和解決隨機(jī)實(shí)驗(yàn)無法解決的問題的潛力。

本研究?jī)A向性評(píng)分結(jié)果表明，骨齡提前發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與性別、年齡、肥胖有關(guān)。其中，女性骨齡提前的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是男性的5.263倍，學(xué)齡期組骨齡提前發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是學(xué)齡前期組的7.186倍，青春期組骨齡提前發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是學(xué)齡前期組的4.956倍，超重肥胖組骨齡提前發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是正常體重組的5.838倍，這與一些針對(duì)大樣本人群的流行病學(xué)研究結(jié)果較為一致[7]。Stutte等[8]的研究表明，出生體重低于第10百分位數(shù)的兒童，成年身高矮小。但本研究入組人群為正常體重足月兒，研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)出生體重與骨齡提前發(fā)生率的關(guān)系。De Groot等[7]在研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖兒童常出現(xiàn)與年齡相關(guān)的身高增長(zhǎng)的現(xiàn)象，伴隨著骨骺生長(zhǎng)板加速成熟、同時(shí)伴發(fā)青春期提前的情況，本研究結(jié)果與此相符。骨齡提前發(fā)生存在性別差異可能是由于性激素的影響，在骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的過程中，不同性別的兒童受性激素的影響不同，男童隨著睪酮增長(zhǎng)，骨齡發(fā)育較慢；而女童則不同，隨著雌二醇增長(zhǎng)，骨齡發(fā)育加速[7]。

本研究通過對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，結(jié)果表明肥胖與骨齡提前發(fā)生有相關(guān)性，超重肥胖兒童和青少年骨齡提前發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大，肥胖可能是影響兒童和青少年骨齡提前的一個(gè)危險(xiǎn)因素。進(jìn)行早期干預(yù)，有利于預(yù)防骨齡提前的發(fā)生，提高兒童成年終身高。本研究尚存在一定的局限性，首先，考慮到這是一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，容易受到選擇偏差的影響，特別是如果選擇了沒有代表性的患者樣本進(jìn)行分析。傾向評(píng)分匹配的應(yīng)用能夠在測(cè)量的協(xié)變量上平衡治療組和對(duì)照組，減少混淆效應(yīng)，但未被納入傾向性評(píng)分的未測(cè)量的混雜因素仍可能影響結(jié)果。其次，經(jīng)過傾向性評(píng)分匹配后部分樣本信息丟失，可能會(huì)影響樣本的構(gòu)成，從而影響效應(yīng)的估計(jì)[6]。最后，橫斷面研究?jī)H能探究體重指數(shù)與骨齡提前的關(guān)聯(lián)性，但不能確定二者的因果關(guān)系，未來需進(jìn)一步結(jié)合前瞻性研究或臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為骨齡提前的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供更強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。