楊 飛 白明貴

河南省魯山縣人民醫(yī)院腫瘤介入科 467300

非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell lung cancer，NSCLC)是臨床常見惡性腫瘤，在全部肺癌中占80%～87%，惡性程度高，多數(shù)患者確診時已處于Ⅲ、Ⅳ期階段，不宜進(jìn)行手術(shù)切除，因此臨床探究安全有效的非手術(shù)切除方案對NSCLC患者具有重要意義[1]?，F(xiàn)階段分子靶向治療在NSCLC臨床治療中廣泛應(yīng)用，具有特異性高、毒性反應(yīng)小等特點(diǎn)[2]。厄洛替尼作為表皮生長因子受體(EGFR)—酪氨酸激酶抑制劑(TKIS)是靶向治療常見藥物，但作為二線治療藥物，其效果仍不足30%[3]。125碘粒子植入為微創(chuàng)靶向治療技術(shù)，可通過放射線消殺腫瘤細(xì)胞，與傳統(tǒng)放療相比劑量較少，且效果持續(xù)時間較長，臨床應(yīng)用于NSCLC患者具有一定優(yōu)勢[4]?；诖?，本文選取我院收治的76例NSCLC患者，以探討125碘粒子植入術(shù)+厄洛替尼的療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2020年4月我院收治的76例NSCLC患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法1∶1配對原則分為觀察組(n=38)。對照組(n=38)，其中對照組男16例，女22例；年齡>65歲19例，55～65歲19例；病理類型：腺癌15例，鱗癌17例，大細(xì)胞癌3例，腺鱗癌3例；TNM分期：Ⅲb期24例，Ⅳ期14例；突變類型：21L858R突變16例，19缺失22例。觀察組男18例，女20例；年齡>65歲21例，55～65歲17例；病理類型：腺癌13例，鱗癌19例，大細(xì)胞癌2例，腺鱗癌4例；TNM分期：Ⅲb期23例，Ⅳ期15例；突變類型：21L858R突變14例，19缺失24例。兩組基線資料對比無顯著差異(P>0.05)，本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSCLC診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；病理診斷顯示不可手術(shù)切除；TNM分期：Ⅲb、Ⅳ期；經(jīng)CT圖像檢測肺內(nèi)病灶≥1cm；病理組織學(xué)標(biāo)本EGFR突變陽性；卡氏功能狀態(tài)評分(KPS)>60分；預(yù)計(jì)生存期>6個月；患者及家屬均知情并簽署同意書。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：存在活動性感染；存在嚴(yán)重凝血功能異常；伴有肝、腎等嚴(yán)重器質(zhì)性病變；近1個月曾接受放、化療；無法耐受活檢取組織標(biāo)本；分娩不足1年或妊娠期女性。

1.3 方法

1.3.1 對照組：給予厄洛替尼(Roche Registration GmbH，批準(zhǔn)文號：HJ20160394)口服，1次/d，250mg/次，連續(xù)治療2周。

1.3.2 觀察組：給予125碘粒子(北京艾特杰銳科技發(fā)展有限公司，批準(zhǔn)文號：H20083013)植入術(shù)+厄洛替尼，125碘粒子組織穿透距離1.7cm，平均光子能量28KeV，半衰期59.6d，源活度：0.7～0.9mCi；厄洛替尼劑量用法同對照組，連續(xù)服用2周厄洛替尼后行125碘粒子植入術(shù)，術(shù)前進(jìn)行凝血功能、血常規(guī)、心電圖等常規(guī)檢查，CT掃描明確進(jìn)針方向、位置及深度；采用TPS(放射性粒子治療計(jì)劃系統(tǒng)，珠海和佳醫(yī)療設(shè)備股份有限公司，型號：HGGR-3000)，依據(jù)單顆粒子活度、腫瘤病灶體積確定粒子所需數(shù)量及總放射劑量。術(shù)中監(jiān)測心電圖，開放靜脈通路，通過CT定位逐層布源，粒子植入間距：0.5～1.0cm。術(shù)后行CT檢查觀察、確認(rèn)粒子植入狀況，并檢查有無并發(fā)癥(如血胸、氣胸、液氣胸等)。記錄粒子使用、丟失、脫落等情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治療1個月后，采用Choi(CT評價療效改良標(biāo)準(zhǔn))[6]，綜合腫瘤代謝活性與結(jié)構(gòu)、密度與大小進(jìn)行療效評估：影像學(xué)檢查顯示病灶完全消失，僅有粒子金屬影或條束狀影像，未出現(xiàn)新病灶為完全緩解(CR)；腫瘤病灶最大垂直直徑×最大直徑減小>50%，未出現(xiàn)新病灶為部分緩解(PR)；病灶兩徑乘積減小25%～50%為穩(wěn)定(SD)；病灶兩徑乘積減小<25%，或出現(xiàn)新病灶為進(jìn)展(PD)。有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。隨訪12個月，對局部控制率進(jìn)行評估，局部控制率=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo) (1)對比兩組療效。(2)分別于治療前、治療1個月后對比兩組KPS評分。得分越高，健康狀況越好。(3)分別于治療前、治療1個月后通過活檢方式采集兩組肺部腫瘤組織，對比兩組肺組織凋亡基因含量，包括BCL2-Associated X的蛋白質(zhì)(bax)、程序性細(xì)胞死亡因子5(PDCD5)、存活素(survivin)、抗凋亡蛋白(Bag-1)、基因蛋白(bcl-xS)、bcl-xL。(4)對比兩組腹瀉、氣胸、Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制、皮膚不良反應(yīng)等毒性反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效對比 隨訪期間無死亡病例，觀察組有效率為76.32%、局部控制率為92.11%顯著高于對照組的52.63%、65.79%(P<0.05)，見表1。

表1 兩組療效對比[n(%)]

2.2 兩組KPS評分對比 治療1個月后兩組KPS評分均較治療前上升，且觀察組的KPS評分明顯高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組KPS評分對比

2.3 兩組肺組織凋亡基因含量對比 治療1個月后兩組肺組織bax、PDCD5、bcl-xS的mRNA含量均較治療前升高，survivin、Bag-1、bcl-xL的mRNA含量較治療前降低，且觀察組肺組織bax、PDCD5、bcl-xS的mRNA含量明顯高于對照組，survivin、Bag-1、bcl-xL的mRNA含量明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組肺組織凋亡基因含量對比

2.4 兩組毒性反應(yīng)發(fā)生率對比 兩組腹瀉、氣胸、Ⅰ～Ⅳ度骨髓抑制、皮膚不良反應(yīng)等毒性反應(yīng)發(fā)生率對比均無顯著差異(P>0.05)，見表4。

表4 兩組毒性反應(yīng)發(fā)生率對比[n(%)]

3 討論

NSCLC患者多確診于中晚期階段，錯失手術(shù)切除治療時機(jī)，Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者主要采用化、放療等非手術(shù)方式。相關(guān)研究顯示，EGFR信號傳導(dǎo)與腫瘤病灶轉(zhuǎn)移、增殖聯(lián)系密切，EGFR-TKIS對Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者治療效果及生存率具有獨(dú)特優(yōu)勢[7]。厄洛替尼作為EGFR-TKIS，可特異性作用于腫瘤細(xì)胞內(nèi)小分子，抑制酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而切斷EGFR信號傳導(dǎo)，進(jìn)一步達(dá)到抗腫瘤的目的[8]。但單一EGFR-TKIS治療效果欠佳，因此制定科學(xué)的綜合治療方案，成為近年臨床研究的重難點(diǎn)。

125碘粒子植入術(shù)屬內(nèi)放射治療，其作用機(jī)制在于：通過釋放γ射線，對腫瘤細(xì)胞DNA鏈產(chǎn)生破壞，抑制其增殖能力[9]。125碘粒子植入腫瘤組織后可持續(xù)不間斷進(jìn)行低能量γ射線照射，持續(xù)照射時間可達(dá)200d，能對不同周期的腫瘤細(xì)胞增殖能力發(fā)揮抑制作用[10]。125碘粒子射程較短，僅1.7cm，利于防護(hù)正常組織，同時125碘粒子局部照射改變正常組織、腫瘤組織的劑量分配比，非治療靶區(qū)照射劑量不足治療靶區(qū)照射劑量的50%，減小肺功能損害、放射性肺炎等疾病發(fā)生風(fēng)險[11]。本文結(jié)果顯示，觀察組有效率、局部控制率顯著高于對照組，治療1個月后觀察組KPS評分明顯高于對照組(P<0.05)；可見125碘粒子植入術(shù)+厄洛替尼治療NSCLC患者療效顯著，有利于提高患者生存質(zhì)量。分析其原因可能在于125碘粒子植入后緩慢、持續(xù)釋放γ射線，對局部腫瘤的治療作用較單一藥物更顯著。

相關(guān)研究表明，bax、PDCD5、bcl-xS均為促凋亡基因，其中bcl-xS、bax為凋亡主要效應(yīng)因子，可發(fā)生共沉淀，細(xì)胞內(nèi)bax含量上升，可增強(qiáng)細(xì)胞對死亡信號的反應(yīng)；PDCD5作用于腫瘤細(xì)胞，具有抑制增殖與促凋亡雙重作用[12]。bcl-xL、Bag-1有抗凋亡作用，可刺激腫瘤細(xì)胞增殖活性；survivin參與腫瘤發(fā)生及進(jìn)展過程，亦具有抗凋亡效果[13]。本文結(jié)果顯示，觀察組肺組織bax、PDCD5、bcl-xS的mRNA表達(dá)量明顯高于對照組，survivin、Bag-1、bcl-xL的mRNA表達(dá)量明顯低于對照組(P<0.05)；提示125碘粒子植入術(shù)+厄洛替尼治療NSCLC患者可抑制抗凋亡基因，促進(jìn)肺癌組織內(nèi)促凋亡基因表達(dá)，加速腫瘤細(xì)胞凋亡。

綜上所述，125碘粒子植入術(shù)+厄洛替尼治療NSCLC患者療效顯著，可有效增強(qiáng)腫瘤殺傷作用，提高患者生存質(zhì)量。