金順任，劉 洋

（白城中心醫(yī)院兒科，吉林 白城 137000）

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma, CVA）是哮喘的一種形式，其生理病理變化與哮喘病一樣，慢性咳嗽為臨床主要特征。由于CVA易反復(fù)發(fā)作，會造成免疫功能與肺功能的損害，如未得到早期診斷和干預(yù)治療，最終可能進展為典型支氣管哮喘，對患兒的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。臨床上大多使用糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑等藥物治療CVA，達到控制病情進展、緩解哮喘發(fā)作的治療目的。臨床上認(rèn)為白三烯通過提升血管通透性，使氣道局部反應(yīng)性升高，其與CVA的氣道炎癥反應(yīng)關(guān)系密切，因此，抑制炎癥反應(yīng)、降低氣道高反應(yīng)成為了提高CVA治療療效的關(guān)鍵[1]。孟魯司特鈉是一種白三烯受體拮抗劑，可將腺苷環(huán)化酶激活，阻礙白三烯活性，在控制小兒哮喘方面效果良好，但長期使用，惡心、嘔吐、頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生較多[2]。鹽酸西替利嗪作為一類高選擇性組胺H1受體拮抗藥，對白三烯有拮抗作用，同時也具有強效的抗炎作用，能抑制氣道的炎癥，降低其高反應(yīng)性，緩解CVA患兒臨床癥狀[3]。本研究旨在探討鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉對CVA患兒肺功能及血清免疫球蛋白E（IgE）、25- 羥維生素D3[25-(OH)D3]水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料采用隨機數(shù)字表法將2019年1月至2022年3月白城中心醫(yī)院收治的82例CVA患兒分為對照組（41例，采用孟魯司特鈉治療）和觀察組（41例，采用鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉治療）。對照組中男、女患兒分別為23、18例；病程1～8個月，平均（4.58±1.87）個月；年齡3～8歲，平均（5.52±1.31）歲。觀察組中男、女患兒分別為20、21例；病程1～9個月，平均（4.82±1.93）個月；年齡3～8歲，平均（5.48±1.27）歲。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；慢性干咳持續(xù)時間＞4周，且常以運動后、夜間等時段癥狀顯著者；支氣管激發(fā)實驗結(jié)果陽性者；無自身或家族性過敏疾病史者；年齡≤ 12歲者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴嚴(yán)重感染者；伴免疫功能障礙者；伴有肺部其他疾病者等。研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒法定監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患兒口服孟魯司特鈉咀嚼片（Merck Sharp & Dohme Ltd.，注冊證號J20130054，規(guī)格：5 mg/片）治療，3～5歲4 mg/次，6～8歲5 mg/次，1次/d。 觀察組患兒在對照組的基礎(chǔ)上加用鹽酸西替利嗪片（蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H19980014，規(guī)格： 10 mg/片）治療，3～5歲5 mg/次，6～8歲10 mg/次，1次/d。均治療10周。

1.3 觀察指標(biāo)①療效評估。其中顯效：患兒咳嗽、哮喘等主要臨床癥狀消失，咳嗽積分減少≥ 75%；有效：臨床癥狀明顯改善，25% ≤咳嗽積分減少＜75%；無效：患兒癥狀未發(fā)生變化，甚至比治療前有所加重，咳嗽積分減少＜25%[4]?？傆行?顯效率+有效率。②統(tǒng)計日間與夜間咳嗽癥狀評分。日間：未出現(xiàn)咳嗽計0分，偶爾咳嗽計1分，間歇單聲咳嗽計2分，間歇頻繁咳嗽計3分；夜間：未出現(xiàn)咳嗽計0分，因咳嗽醒來1次計1分，因咳嗽醒來2～3次計2分，經(jīng)?？刃岩灾掠绊懰哂?分。③肺功能指標(biāo)。包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、最大呼氣峰流速占預(yù)計值的百分比（PEF%）、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC），使用嬰幼兒肺功能儀（浙江柯洛德健康科技有限公司，型號：Ruichao-ST）檢測。④血清IgE、25-(OH)D3。采集患兒空腹靜脈血5 mL，離心（時間：15 min，轉(zhuǎn)速：3000 r/min）取血清，采用酶標(biāo)儀（上?？婆d商貿(mào)有限公司，型號：XP2093）檢測血清IgE水平，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清25-(OH)D3水平。⑤統(tǒng)計兩組患兒不良反應(yīng)（胃腸道反應(yīng)、口干、頭痛、嗜睡等）發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，日間/夜間咳嗽癥狀評分、肺功能指標(biāo)及血清IgE、25-(OH)D3水平為計量資料，均經(jīng)K-S法檢驗符合正態(tài)分布，以(±s)表示，行t檢驗；總有效率、不良反應(yīng)總發(fā)生率為計數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較觀察組患兒臨床治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患兒主要臨床癥狀評分比較治療后兩組患兒日間/夜間咳嗽癥狀評分顯著降低，觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒主要臨床癥狀評分比較(±s , 分)

表2 兩組患兒主要臨床癥狀評分比較(±s , 分)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 日間咳嗽評分 夜間咳嗽評分治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 2.62±0.150.96±0.18*2.31±0.371.05±0.29*觀察組 41 2.64±0.170.87±0.15*2.33±0.390.91±0.20*t值 0.565 2.460 0.238 2.545 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較治療后兩組患兒肺功能指標(biāo)（FEV1、FEV1/FVC、PEF%）顯著升高，觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。FEV1：第1秒用力呼氣容積；FEV1/FVC：第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值；PEF%：最大呼氣峰流速占預(yù)計值的百分比。

組別 例數(shù) FEV1(L) FEV1/FVC(%) PEF%治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 41 1.35±0.31 1.64±0.38* 68.71±6.05 75.36±7.13* 62.73±4.85 72.48±5.16*觀察組 41 1.37±0.32 1.85±0.44* 69.60±6.13 79.52±7.26* 63.15±4.87 75.31±5.34*t值 0.287 2.313 0.662 2.618 0.391 2.440 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患兒血清IgE、25-(OH)D3水平比較治療后兩組患兒IgE水平顯著降低，觀察組顯著低于對照組；25-(OH)D3水平顯著升高，觀察組顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患兒血清IgE、25-(OH)D3水平比較(±s)

表4 兩組患兒血清IgE、25-(OH)D3水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IgE：免疫球蛋白E；25-(OH)D3： 25-羥維生素D3。

組別例數(shù) IgE(IU/mL) 25-(OH)D3(nmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后對照組41314.67±40.22196.20±24.17*65.78±7.6485.34±10.07*觀察組41316.12±40.35182.54±22.38*66.13±7.8291.10±11.23*t值 0.163 0.655 0.205 2.445 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

CVA是兒科的常見疾病，主要是由于氣道在慢性炎癥的刺激下受到損傷，典型癥狀為持續(xù)性干咳，在清晨和夜間較明顯。CVA發(fā)病機制尚未完全明確，患兒多以氣道慢性變態(tài)反應(yīng)性炎癥為主要病理生理變化，可能與T淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞等釋放炎癥因子有關(guān)。目前，臨床治療CVA患兒以降低氣道高反應(yīng)性、抑制炎癥反應(yīng)為主。孟魯司特鈉通過與半胱氨酸受體的競爭性結(jié)合，可以抑制白三烯的活性，緩解氣道黏膜水腫，減少氣道分泌物，防止炎癥細(xì)胞對氣道壁進行浸潤，從而抑制氣道的高反應(yīng)性，但單一藥物使用效果欠佳[5]。

鹽酸西替利嗪能夠與靶細(xì)胞膜上的組胺H1受體進行特異性結(jié)合，迅速阻斷組胺激活靶細(xì)胞，抑制氣道炎癥，降低氣道的高反應(yīng)性，從而發(fā)揮止咳作用，聯(lián)合孟魯司特鈉使用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，較單一用藥療效更佳[6-7]。本研究中，與對照組比，觀察組患兒臨床總有效率顯著上升；日間/夜間咳嗽癥狀評分顯著下降，提示應(yīng)用鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉治療CVA患兒可以改善慢性咳嗽等臨床癥狀，提升其臨床療效。

肺功能檢查可以直觀地反映患兒的呼吸功能情況，有助于早期發(fā)現(xiàn)氣道的病變。CVA的主要病因是慢性氣道炎癥，由于CVA發(fā)作時氣體潴留于肺泡，使肺泡含氣過度，肺壓明顯增加，導(dǎo)致肺氣腫，從而損傷肺功能；通過對肺功能指標(biāo)FEV1、FEV1/FVC、PEF的檢測，可以了解CVA患兒氣道阻塞程度與氣道黏膜受損情況，進而了解氣道炎癥情況[8-9]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患兒FEV1、FEV1/FVC、PEF%均顯著高于對照組，說明鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉能更有效改善CVA患兒的肺功能。分析其原因，鹽酸西替利嗪是二代H1受體拮抗劑，中樞抑制作用小，與孟魯司特鈉聯(lián)用時，可以抑制嗜酸粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放過敏性介質(zhì)，有效抑制變態(tài)反應(yīng)，緩解咳嗽、哮喘等癥狀，舒張支氣管，改善肺部呼吸功能[10-11]。

相關(guān)研究指出，血清25-(OH)D3、IgE水平與CVA的病情和預(yù)后均有著重要的關(guān)系[12]。高IgE水平是引發(fā)CVA的重要原因，IgE可與嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等細(xì)胞表面IgE受體結(jié)合，從而導(dǎo)致脫顆?，F(xiàn)象，釋放大量炎性介質(zhì)，引發(fā)支氣管痙攣和血管充血，導(dǎo)致CVA病情越加嚴(yán)重[13]；維生素D通過對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)在CVA中發(fā)揮作用，25-(OH)D3作為維生素具有生物活性的代謝產(chǎn)物，是評價維生素D水平的重要指標(biāo)，CVA患兒25-(OH)D3的缺乏可導(dǎo)致氣道抵御感染的能力下降，誘發(fā)CVA發(fā)病和發(fā)展[14]。本研究中，治療后觀察組患兒血清IgE水平較對照組顯著降低，25-(OH)D3顯著升高，提示采用鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉治療可以降低患兒氣道的高反應(yīng)性，緩解CVA的進展，改善患兒免疫功能。其原因在于，鹽酸西替利嗪能夠緩解CVA患兒咳嗽、哮喘等癥狀，同時具有抗過敏作用，能夠消除氣道黏膜出現(xiàn)的充血和水腫；此外，鹽酸西替利嗪除具有可抑制外源性組胺的作用，還具有抑制體內(nèi)誘發(fā)的內(nèi)源性組胺作用，能夠抑制由組胺介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥；同時，鹽酸西替利嗪能夠明顯降低CVA患兒對組胺所引起的支氣管高反應(yīng)，也可降低由特異過敏原引起的變態(tài)反應(yīng)，從而改善患兒免疫功能[15-16]。此外，本研究還顯示，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示應(yīng)用鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉治療CVA患兒安全性較好。原因在于，鹽酸西替利嗪對5-羥色胺、膽堿均有明顯拮抗作用，對中樞系統(tǒng)的抑制程度也較小，不需穿透血腦屏障，且在用藥0.5 h后即可到達最高組織濃度，藥效持久，安全性較好[17]。

綜上，采用鹽酸西替利嗪聯(lián)合孟魯司特鈉治療CVA患兒，可緩解其慢性咳嗽癥狀，降低血清IgE，提高血清 25-(OH)D3水平，同時有效改善其肺功能，安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。