錢(qián)倩雯，盧 芳

（張家港市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，江蘇 蘇州 215600）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）主要發(fā)病機(jī)制為慢性氣道炎癥，以持續(xù)氣流受限為主要特征。由于COPD具有癥狀異質(zhì)性、急性加重嚴(yán)重程度異質(zhì)性、病因和發(fā)病機(jī)制異質(zhì)性、治療異質(zhì)性等特點(diǎn)，臨床醫(yī)師診斷難度較大，發(fā)展為急性加重期患者，若病情控制不當(dāng)，可能發(fā)展為肺功能衰竭，最終導(dǎo)致呼吸衰竭[1]。因此，早期診斷與治療對(duì)控制病情進(jìn)展，改善預(yù)后意義重大。第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值（FEV1/FVC）、最大呼氣峰值流速（PEF）是檢測(cè)肺功能異常的常用指標(biāo)，其水平降低，表示呼氣阻力增加，肺通氣功能障礙，COPD病情加重[2]。正常人血清中肝素結(jié)合蛋白（HBP）含量較低，當(dāng)COPD發(fā)生時(shí)，機(jī)體受到感染，細(xì)菌侵入血管，細(xì)菌所釋放的毒素能夠刺激中性粒細(xì)胞釋放HBP，從而導(dǎo)致血清中HBP含量升高；HBP還在炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，通過(guò)激活單核/巨噬細(xì)胞，大量釋放干擾素 -γ、腫瘤壞死因子 -α等炎性介質(zhì)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，加重COPD病情嚴(yán)重程度，影響預(yù)后[3]。本研究旨在探討血清HBP與肺功能指標(biāo)對(duì)COPD患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019年2月至2021年6月就診于張家港市第一人民醫(yī)院的60例COPD患者作為研究組（穩(wěn)定期25例，急性加重期35例；存活47例，死亡13例），另選擇同期行健康體檢的60例健康者作為對(duì)照組，開(kāi)展前瞻性研究。對(duì)照組研究對(duì)象中女性29例，男性31例；年齡37～72歲，平均（56.14±5.46）歲；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）19～27 kg/m2，平均（23.31±1.19） kg/m2。研究組患者中女性26例，男性34例；年齡36～75歲，平均（56.32±6.12）歲；BMI 19～26 kg/m2，平均（23.21± 1.22） kg/m2；合并基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?1例，高血壓26例，冠心病4例。兩組研究對(duì)象一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：研究組患者符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018年）》[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，急性加重期：病情急劇惡化，呼吸道癥狀短期內(nèi)較日常加重，不伴或伴發(fā)熱等炎癥加重表現(xiàn)；穩(wěn)定期：咳痰、咳嗽、氣短等癥狀穩(wěn)定或輕微，病情穩(wěn)定；近期未接受過(guò)糖皮質(zhì)激素治療者；患者意識(shí)清晰，且血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定；凝血功能正常者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他呼吸系統(tǒng)疾病，如肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、肺癌等患者；重要臟器功能不全者；合并自身免疫性疾病者；合并惡性腫瘤者等。研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書(shū)。

1.2 研究方法采集兩組研究對(duì)象空腹肘正中靜脈血5 mL，用臺(tái)式低速離心機(jī)離心15 min后取血清，離心半徑為6 cm，轉(zhuǎn)速為3500 r/min。采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法測(cè)定血清HBP，試劑盒購(gòu)自上海滬震實(shí)業(yè)有限公司。采用便攜式肺功能檢測(cè)儀（濟(jì)南來(lái)寶醫(yī)療器械有限公司，型號(hào)：MSA99）檢測(cè)靜息狀態(tài)下第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）、PEF，并計(jì)算FEV1/FVC。

1.3 觀察指標(biāo)①比較對(duì)照組和研究組研究對(duì)象血清HBP及FEV1/FVC、PEF水平。②比較研究組中穩(wěn)定期和急性加重期患者血清HBP及FEV1/FVC、PEF水平。③比較對(duì)照組和研究組中不同預(yù)后（生存和死亡）患者血清HBP及FEV1/FVC、PEF水平。④分析COPD患者血清HBP與肺功能的相關(guān)性。⑤繪制受試者工作特征曲線（ROC），分析血清HBP及FEV1/FVC、PEF對(duì)COPD患者預(yù)后的診斷價(jià)值。曲線下面積（AUC）越接近于1，說(shuō)明診斷準(zhǔn)確性越高，AUC＜0.5提示無(wú)診斷價(jià)值，0.5～0.7時(shí)提示準(zhǔn)確性較低；0.7＜AUC ≤ 0.9時(shí)提示有一定準(zhǔn)確性；＞0.9提示準(zhǔn)確性較高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料均首先進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，若檢驗(yàn)符合正態(tài)分布且方差齊，則以(±s)表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以[ 例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；用Pearson相關(guān)系數(shù)法分析COPD患者HBP與肺功能的相關(guān)性；用ROC曲線分析HBP、FEV1/FVC、PEF對(duì)COPD患者預(yù)后的診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血清HBP及FEV1/FVC、PEF水平比較研究組患者HBP水平高于對(duì)照組，F(xiàn)EV1/FVC、PEF水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者血清HBP及FEV1/FVC、PEF水平比較(±s)

表1 兩組患者血清HBP及FEV1/FVC、PEF水平比較(±s)

注：HBP：肝素結(jié)合蛋白；FEV1/FVC：第1秒用力呼氣容積與用力肺活量的比值；PEF：最大呼氣峰值流速。

組別 例數(shù) HBP(ng/mL)FEV1/FVC(%) PEF(L/s)對(duì)照組 60 56.80±11.3985.82±15.438.75±1.39研究組 60 73.25±16.5450.78±12.594.21±1.06 t值 6.345 13.629 20.118 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 研究組中穩(wěn)定期和急性加重期患者血清HBP及 FEV1/FVC、PEF水平比較急性加重期患者血清HBP水平較穩(wěn)定期升高，F(xiàn)EV1/FVC、PEF水平較穩(wěn)定期降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 研究組中穩(wěn)定期和急性加重期患者血清HBP 及FEV1/FVC、PEF水平比較(±s)

表2 研究組中穩(wěn)定期和急性加重期患者血清HBP 及FEV1/FVC、PEF水平比較(±s)

疾病嚴(yán)重程度 例數(shù) HBP(ng/mL)FEV1/FVC(%) PEF(L/s)穩(wěn)定期 25 64.32±13.2955.72±10.674.84±1.18急性加重期 35 83.21±20.6548.69±6.81 3.76±0.86 t值 4.013 3.115 4.104 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 對(duì)照組和研究組中不同預(yù)后患者血清HBP及 FEV1/FVC、PEF水平比較與對(duì)照組比，研究組中生存與死亡患者血清HBP水平均升高，且死亡患者高于生存患者；FEV1/FVC、PEF均降低，且死亡患者低于生存患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組和研究組中不同預(yù)后患者血清 HBP及FEV1/FVC、PEF水平比較(±s)

表3 對(duì)照組和研究組中不同預(yù)后患者血清 HBP及FEV1/FVC、PEF水平比較(±s)

注：與對(duì)照組比，*P＜0.05；與生存者比，#P＜0.05。

組別 例數(shù) HBP(ng/mL)FEV1/FVC(%) PEF(L/s)對(duì)照組 60 56.80±11.39 85.82±15.438.75±1.39生存 47 65.12±14.65*53.03±8.65* 4.36±1.12*死亡 13 103.45±22.65*# 42.65±6.15*# 3.03±0.86*#F值 57.437 123.663 218.542 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 分析COPD患者血清HBP與FEV1/FVC、PEF的相關(guān)性COPD患者血清HBP與FEV1/FVC、PEF均呈負(fù)相關(guān)（r= -0.652、-0.617），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 分析COPD患者血清HBP與FEV1/FVC、PEF的相關(guān)性

2.5 HBP、FEV1/FVC、PEF對(duì)COPD患者預(yù)后的診斷價(jià)值HBP、FEV1/FVC、PEF預(yù)測(cè)患者預(yù)后的AUC分別為0.855、0.909、0.891，F(xiàn)EV1/FVC對(duì)COPD患者的診斷價(jià)值最高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5、圖1。

表5 HBP、FEV1/FVC、PEF預(yù)測(cè)患者預(yù)后的診斷價(jià)值

圖1 HBP、FEV1/FVC、PEF對(duì)COPD患者 預(yù)后診斷的ROC曲線

3 討論

COPD的發(fā)生與職業(yè)性粉塵、微生物感染等因素密切相關(guān)，患者肺部受累，引起氣道阻塞、肺泡彈性減退等，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。COPD穩(wěn)定期患者癥狀相對(duì)穩(wěn)定，沒(méi)有明顯的感染征象；急性加重期COPD因復(fù)雜的外界因素造成患者肺實(shí)質(zhì)、呼吸道及肺血管發(fā)生炎癥反應(yīng)，釋放多種炎性介質(zhì)，破壞肺結(jié)構(gòu)，造成肺功能進(jìn)行性下降，氣喘、咳嗽等呈進(jìn)行性加重，病情易反復(fù)發(fā)作，易并發(fā)呼吸衰竭、肺源性心臟病等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及患者生命安全[5-6]。因此，尋求一種安全、有效的指標(biāo)判斷患者病情和評(píng)估預(yù)后，對(duì)治療方案的制定、改善患者預(yù)后尤為關(guān)鍵。

HBP對(duì)病原體殺滅能力較強(qiáng)，同時(shí)其趨化能力能夠使血管通透性增強(qiáng)，并誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等趨化，參與炎癥反應(yīng)[7-8]。臨床認(rèn)為COPD的發(fā)病機(jī)制與氣道持續(xù)性炎癥反應(yīng)有關(guān)，由于炎癥反應(yīng)的發(fā)生，肺組織遭到破壞，氣道重塑，從而致使肺功能異常。細(xì)菌性或非細(xì)菌性的炎癥反應(yīng)均能夠?qū)е翲BP水平升高，故HBP水平與COPD發(fā)生與發(fā)展密切相關(guān)[9-10]。本研究中，與對(duì)照組比，研究組中急性加重期和穩(wěn)定期COPD患者血清HBP水平升高，且急性加重期患者高于穩(wěn)定期患者，死亡者高于生存者，提示HBP水平與COPD的病情嚴(yán)重程度、預(yù)后密切相關(guān)。COPD患者伴有黏液分泌過(guò)量、支氣管黏膜水腫等，均可造成支氣管狹窄、氣道阻力增高及肺功能損害，故患者FEV1/FVC水平明顯降低，且隨著肺功能障礙程度加重而逐漸降低[11]。PEF主要反映患者呼出氣受限嚴(yán)重程度，是判斷主氣道阻塞期情況的常用指標(biāo)之一，常被應(yīng)用于COPD、哮喘等疾病診斷和病情嚴(yán)重程度檢測(cè)[12]。本研究中，與對(duì)照組比，研究組中急性加重期和穩(wěn)定期COPD患者FEV1/FVC、PEF降低，且急性加重期患者較穩(wěn)定期患者降低，死亡者較生存者降低，提示FEV1/FVC水平高低與COPD發(fā)生、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后密切相關(guān)。

HBP能夠隨著感染性疾病嚴(yán)重程度的升高而升高，COPD病情發(fā)展越嚴(yán)重，感染程度越大，炎癥反應(yīng)越強(qiáng)烈，從而導(dǎo)致HBP水平越高；COPD患者由于長(zhǎng)期氣流受限，嚴(yán)重影響其肺功能，因此患者病情越重，肺功能越差[13-14]。COPD患者在感染、創(chuàng)傷等誘導(dǎo)下，致使HBP表達(dá)增高，從而加劇肺功能損傷和炎癥浸潤(rùn)，故患者病情越重、肺功能越差者HBP水平越高[15]。因此本研究中COPD患者血清HBP與FEV1/FVC、PEF均呈負(fù)相關(guān)，提示COPD患者血清HBP、FEV1/FVC、PEF均與疾病狀態(tài)密切相關(guān)，HBP與肺功能具有密切相關(guān)性。此外，本研究中經(jīng)ROC曲線分析顯示，HBP、FEV1/FVC、PEF預(yù)測(cè)患者預(yù)后的AUC分別為0.855、0.909、0.891，提示血清HBP、FEV1/FVC、PEF可在一定程度上反映COPD患者病情與肺功能損傷程度，且FEV1/FVC預(yù)測(cè)COPD患者預(yù)后準(zhǔn)確性較高。究其原因，肺功能檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者呼氣流速受限，具體表現(xiàn)為FEV1/FVC低于70%，吸入支氣管擴(kuò)張劑后，氣流受限不會(huì)得到改善，其比值仍低于70%，臨床上不但能夠依據(jù)FEV1判斷患者呼氣流速受限，還可依據(jù)FEV1/FVC降低程度，對(duì)COPD患者肺功能損害嚴(yán)重程度作出判斷，從而提示患者預(yù)后效果，故FEV1/FVC對(duì)COPD患者預(yù)后的診斷價(jià)值較高[16-17]。PEF可作為氣流受限的參考指標(biāo)，但COPD患者PEF與FEV1相關(guān)性不夠強(qiáng)，故PEF有可能低估氣流阻塞的程度，評(píng)估患者預(yù)后效果欠佳[18-19]；HBP參與嚴(yán)重細(xì)菌感染的病理生理過(guò)程，是一種潛在的細(xì)菌感染診斷標(biāo)志物，其對(duì)于COPD患者預(yù)后的診斷效果欠佳[20]，但由于本研究尚存在一定的不足，因此關(guān)于三者對(duì)COPD患者預(yù)后的診斷價(jià)值分析仍有待進(jìn)一步開(kāi)展深入研究。

綜上，血清HBP、FEV1/FVC、PEF可在一定程度上反映COPD患者病情與預(yù)后，且血清HBP與FEV1/FVC、PEF呈顯著負(fù)相關(guān)，其中FEV1/FVC對(duì)COPD患者預(yù)后的診斷價(jià)值最高，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療、改善患者預(yù)后具有一定的參考價(jià)值。但本研究結(jié)果仍存在一定不足之處，如納入樣本量偏小、未與他人相關(guān)研究相對(duì)比、肺功能指標(biāo)選擇存在一定主觀性等，今后仍需開(kāi)展相關(guān)臨床研究證實(shí)本研究結(jié)果。