李燕青，傅婉玉，吳素霞，江矞穎，王元白，莊建龍

17p13.3是一個基因組不穩(wěn)定區(qū)域，與多種罕見神經(jīng)發(fā)育遺傳疾病相關，主要包含Miller-Dieker綜合征（Miller-Dieker syndrome，MDS）、孤立性無腦回序列（isolated lissencephaly sequence，ILS）、Ⅰ類17p13.3微重復綜合征和Ⅱ類17p13.3微重復綜合征。分類取決于該區(qū)域是否發(fā)生了關鍵基因CRK、PAFAH1B1和YWHAE缺失或重復[1]。研究表明，ILS和MDS患者的基因缺失區(qū)域存在相當大的重疊，但MDS患者的缺失通常延伸至17p13.3更末端區(qū)域，且具有更典型的臨床表型[2]。筆者利用單核苷酸多態(tài)性微陣列（single nucleotide polymorphism array，SNParray）檢測對1例產前超聲及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查發(fā)現(xiàn)顱腦畸形的胎兒進行遺傳學診斷及家系分析，明確胎兒為MDS，報告如下。

1 病例報告

患者 女，20歲，因孕25周血清學篩查提示開放性神經(jīng)管缺陷（open neural tube defect，ONTD）高風險，Ⅲ級彩色超聲示胎兒雙側腦室增寬、胎兒脊髓圓錐位置偏低（位于第4腰椎下緣），于2021年6月10日就診于福建省泉州市婦幼保健院·兒童醫(yī)院（我院）產前診斷中心。患者孕1產0，妊娠早期因先兆流產口服地屈孕酮片安胎治療?；颊呒罢煞蚱剿伢w健，否認妊娠前及妊娠期有毒有害物質接觸史，否認家族遺傳疾病史。孕25+5周胎兒顱腦MRI示：胎兒雙側腦室增寬，左側10.8 mm，右側12.2 mm。充分告知患者及家屬相關風險并簽署知情同意書后，于孕26+1周行羊膜腔穿刺術，取羊水細胞進行胎兒染色體核型及SNP-array檢測。2021年7月8日（孕29周）羊水染色體核型分析示：胎兒染色體結構及數(shù)目均未見明顯異常。父母外周血染色體核型分析示：父母雙方核型未見異常。SNP-array檢測示：胎兒在17號染色體17p13.3p13.2區(qū)段存在4.3 Mb片段的缺失[GRCh37]17p13.3p13.2（526～4 388 381）x1（見圖1），內含YWHAE（605066）、PAFAH1B1（601545）、VPS53（615850）和BHLHA9（615416）等59個OMIM基因。該片段缺失涵蓋MDS疾病區(qū)域，臨床表型包括無腦回畸形、小頭畸形、面部異常、先天性心臟病、發(fā)育遲緩及智力障礙等。夫妻雙方SNP-array檢測結果未見拷貝數(shù)異常，提示胎兒17號染色體17p13.3p13.2微缺失為新發(fā)突變。本研究已經(jīng)我院倫理委員會批準（編號：2020No.31）。

圖1 胎兒SNP-array檢測結果

孕28+2周彩色超聲檢查示：雙頂徑6.74 cm，頭圍23.72 cm，腹圍20.43 cm，股骨徑5.03 cm，羊水指數(shù)17.57 cm，胎兒雙側側腦室擴張，胎兒外側裂池較平直，頂枕溝平直，腦溝腦回顯示較少：腦溝腦回發(fā)育遲緩，其他疾病待排除，胎兒脊髓圓錐位置偏低。孕28+5周復查胎兒顱腦MRI示：胎兒腦溝、腦裂異常改變，考慮神經(jīng)元移行障礙——無腦回畸形可能；胎兒雙側腦室增寬（見圖2）。于孕29+2周轉上級醫(yī)院復查彩色超聲示：胎兒超聲孕齡約26+1周，胎兒平滑腦可能，胎兒室間隔膜周部缺損1.8 cm。

圖2 孕28+5周胎兒顱腦MRI圖像

經(jīng)過充分遺傳咨詢，患者及家屬選擇終止妊娠，于2021年7月16日孕30+1周給予米非司酮+利凡諾羊膜腔注射引產一男無生機兒，體質量1 060 g，外觀未見明顯異常，因患者及家屬拒絕，未行尸檢。

2 討論

人類染色體17p13.3區(qū)段拷貝數(shù)變異會導致多種疾病，包括ILS和MDS[3]。MDS的關鍵基因為PAFAH1B1，有研究認為如果缺失片段同時含有YWHAE基因，往往會導致更嚴重的無腦回畸形等臨床表型[4-5]。與ILS患者相比，MDS患者具有更大的17p13.3片段缺失，其中至少包括PAFAH1B1和YWHAE，通常伴有其他基因[5]，其中VPS53基因復合雜合突變與常染色體隱性遺傳的腦橋小腦發(fā)育不全相關，臨床表型包括智力障礙、進行性小頭畸形、痙攣和癲癇等[6]。BHLHA9基因純合突變與常染色體隱性遺傳的骨性融合并指聯(lián)合指骨骨量減少癥相關，臨床表型包括四肢骨骼發(fā)育異常等[7]。因此，MDS患者表現(xiàn)出更嚴重的無腦回畸形（光滑腦）以及小頭畸形和顱面畸形[8]。顱面畸形及胎兒生長受限也是17p13.3微缺失綜合征的常見特征，有研究顯示這些癥狀可能與CRK基因單倍劑量不足有關[9]。此外，多項研究發(fā)現(xiàn)PAFAH1B1基因以劑量依賴性方式對神經(jīng)元遷移起至關重要的作用，其單倍劑量不足可導致MDS和ILS[4-5]。而所有MDS的個體都發(fā)現(xiàn)了編碼14-3-3ε的YWHAE基因缺失，但ILS個體則未受影響[4,10]。Toyo-Oka等[4]通過基因敲除小鼠實驗證實14-3-3ε對正常大腦神經(jīng)元遷移至關重要，14-3-3ε通過與CDK5/p35磷酸化的Ndel1結合并維持Ndel1的磷酸化來調節(jié)神經(jīng)元遷移，這提供了MDS與ILS患者表型嚴重程度具有明顯差異的分子依據(jù)。本例患者通過SNP-array檢測確診胎兒在17p13.3p13.2片段存在微缺失，包含MDS疾病區(qū)域，表現(xiàn)出典型的無腦回畸形、心臟異常及胎兒生長受限等。

有研究顯示，約80%的MDS具有17p13.3區(qū)域缺失新發(fā)突變，20%是由于父母染色體平衡易位所致[11]。MDS產前常見的影像學表現(xiàn)包括無腦回畸形、胼胝體發(fā)育不全、腦室擴大、小頭畸形、胎兒生長受限、羊水過多和單臍動脈等[12]。其中，腦室擴大和羊水過多是MDS最常見的超聲特征，大多數(shù)患者的結構異常超聲表現(xiàn)在妊娠晚期被發(fā)現(xiàn)[13]。腦皮質發(fā)育異常多在孕24周以后才有表現(xiàn)，腦室擴張常是無腦回畸形的線索之一[14]。本例患者于妊娠中期行彩色超聲及MRI僅提示胎兒雙側腦室擴張，未見明顯結構異常，這可能是由于妊娠中期彩色超聲時間較早，未能發(fā)現(xiàn)腦結構異常所致。單純依靠產前超聲檢查對胎兒神經(jīng)元移行障礙的檢出情況并不理想，MRI擁有多參數(shù)、多序列、多平面的成像優(yōu)勢，可彌補產前超聲對胎兒神經(jīng)系統(tǒng)診斷的部分不足[15]。本例患者于妊娠晚期行彩色超聲示顱腦異常、室間隔缺損、胎兒生長受限，胎兒顱腦MRI考慮神經(jīng)元移行障礙（無腦回畸形），基因型與影像學表現(xiàn)相符。MDS的主要臨床表型還包括突出的前額、雙顳凹陷、短鼻子、鼻孔上翹、上唇加厚、上緣薄朱紅色、眼睛間距大、低耳位、小頜畸形等特征性的畸形面部外觀[16]，但這些特征缺乏特異性，產前難以通過影像學檢查發(fā)現(xiàn)[17]。除了顯著的面部畸形外，MDS有時與其他先天性異常有關，例如腎臟、胃腸道和心臟缺陷[2]。17p13.3缺失的臨床表型取決于缺失片段的大小，目前國內報道的相關病例缺失范圍從1.4～5.2 Mb不等[11,17-18]。本例胎兒缺失范圍較大，累及MDS疾病關鍵區(qū)域，結合超聲及MRI結果，胎兒出生后可出現(xiàn)智力低下、難治性癲癇、通常于2歲內夭折[1-3,16]，考慮預后不良，經(jīng)遺傳咨詢后孕婦及家屬選擇引產。

綜上，由于胚胎發(fā)育的特點，胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育隨孕周逐漸完善，孕32～33周胎兒腦溝回的發(fā)育基本完成，因此MDS胎兒在不同孕周的影像學表現(xiàn)輕重程度不等。絕大部分確診的MDS胎兒有2種及2種以上的超聲檢查異常，少數(shù)MDS胎兒僅表現(xiàn)為輕微的超聲異常改變[18]。由此可見，臨床上利用影像學技術聯(lián)合SNP-array檢測進行胎兒產前遺傳學診斷具有重要價值，尤其能夠減少致病性染色體微缺失/微重復綜合征胎兒的出生，減輕家庭及社會負擔。