胡海殷，季昭臣，馮超男，彭德慧，生曉迪，王輝

（天津中醫(yī)藥大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，天津 301617）

心律失常是一類常見的心血管疾病。中國心源性猝死流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國每年心源性猝死事件達(dá)54．4萬例，其中80%以上由惡性心律失常引起[1]，因此，及時(shí)有效地預(yù)防和治療心律失常尤為重要[2]。

心律失常治療方法包括藥物、手術(shù)和射頻導(dǎo)管消融等。然而，所有抗心律失?；瘜W(xué)藥物均有致心律失常效應(yīng)，可能導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)、中樞反應(yīng)、低血壓等不良反應(yīng)；手術(shù)治療可能造成其他損害；射頻導(dǎo)管消融雖復(fù)發(fā)率低、并發(fā)癥少，但成功率不高[3-5]。

中醫(yī)藥學(xué)具有完備的理論體系、豐富有效的干預(yù)措施和健康維護(hù)方法，國務(wù)院相關(guān)部門先后發(fā)布了多個(gè)中醫(yī)藥相關(guān)的發(fā)展規(guī)劃，為中醫(yī)藥發(fā)展提供了政策支持[6]。中成藥是以中藥材為原料，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，為預(yù)防及治療疾病的需要，按規(guī)定的處方和制劑工藝加工的中藥制品，是經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)商品化的一類中藥制劑。2021年《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》收載藥品2 860種，其中中成藥1 374種，占中國醫(yī)保目錄近50%[7]。研究表明，經(jīng)中醫(yī)辨證對(duì)心律失?；颊哂枰灾谐伤幹委?，能改善患者心率指標(biāo)，療效較好[8]。

當(dāng)前，已發(fā)表大量中成藥治療心律失常的臨床研究，但缺乏對(duì)相關(guān)證據(jù)全貌的總結(jié)與分析，研究的科學(xué)性、規(guī)范性、方法學(xué)質(zhì)量有待評(píng)估。本研究旨在對(duì)中成藥治療心律失常的臨床證據(jù)進(jìn)行全面匯總、分析，以期為中成藥大品種二次開發(fā)提供證據(jù)，為臨床實(shí)踐提供數(shù)據(jù)支持和參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 基于中醫(yī)藥循證研究證據(jù)庫系統(tǒng)（EVDS）[9]中的中成藥臨床證據(jù)數(shù)據(jù)庫的收錄（該庫文獻(xiàn)來源于知網(wǎng)、萬方、SinoMed），并補(bǔ)充檢索PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)間為建庫至2020年12月31日。檢索式見SOID。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。研究對(duì)象為心律失常確診患者，不限具體心律失常類型。干預(yù)比較為：中成藥vs其他干預(yù)、中成藥+其他干預(yù)vs其他干預(yù)、中成藥+其他干預(yù)vs中成藥+其他干預(yù)等。其他干預(yù)包括西藥、常規(guī)治療、中藥、其他療法等。評(píng)價(jià)指標(biāo)不做限定。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 非中成藥研究；非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；重復(fù)發(fā)表的研究；會(huì)議論文；學(xué)位論文。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取 EVDS已收錄的目標(biāo)主題文獻(xiàn)，由系統(tǒng)導(dǎo)出相關(guān)結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)并按所需條目進(jìn)行人工梳理。補(bǔ)充檢索的各數(shù)據(jù)庫文獻(xiàn)由兩位研究者獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，按照預(yù)先制定的納排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，如遇分歧則與第3位研究者討論決定。以研究對(duì)象、干預(yù)措施、對(duì)照措施、評(píng)價(jià)指標(biāo)和研究類型（PICOS）5個(gè)方面為原則，提取文獻(xiàn)信息。

1.5 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（ROB量表）評(píng)估文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量。按低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚、高風(fēng)險(xiǎn)3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.6 數(shù)據(jù)分析 在文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)基礎(chǔ)上統(tǒng)計(jì)分析相關(guān)數(shù)據(jù)。采用例數(shù)（百分比）描述數(shù)據(jù)特征，采用柱狀圖、餅圖、線圖、氣泡圖呈現(xiàn)數(shù)據(jù)分布狀態(tài)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)量 納入中成藥治療心律失常RCT共1 934篇（中文1 925篇/英文9篇）。研究發(fā)表始于1996年，2010年起發(fā)文量明顯上升，于2015年達(dá)到頂峰，2019年開始回落，見圖1。

圖1 中成藥治療心律失常RCTs歷年發(fā)文量分析Fig.1 RCTs of Chinese patent medicine for arrhythmia published over the years

2.2 樣本量 納入的1 934篇RCTs中，樣本量＜100例的 RCTs 1 199篇（62．00%），100～199例的RCTs 659篇（34．07%），200～299例的 RCTs 54篇（2．79%），300～499 例的 RCTs 12 篇（0．62%），500～999例的 RCTs 7篇（0．36%），≥1 000例的 RCTs 3 篇（0．16%）。

樣本量≥200 例的 76 篇 RCTs（3．93%）中，涉及16種中成藥，其中穩(wěn)心顆粒研究最多，達(dá)37篇；參松養(yǎng)心膠囊納入樣本總量最大，達(dá)14 603例。樣本量≥200例的RCT涉及中成藥、研究數(shù)量及總樣本量見表1。

表1 樣本量200例及以上RCT涉及的中成藥、研究數(shù)量及總樣本量Tab.1 Chinese patent medicine，number of trials，and total sample size in RCTs with no less than 200 cases

2.3 心律失常疾病分型 按心跳速率分類，1 046篇RCTs（54．08%）關(guān)注快速性心律失常，153篇RCT（7．91%）關(guān)注緩慢性心律失常，735 篇 RCTs（38．00%）未區(qū)分具體心律失常類型。

按發(fā)生機(jī)制分類，995 篇 RCTs（51．54%）關(guān)注沖動(dòng)形成異常型心律失常，7篇RCTs（0．36%）關(guān)注沖動(dòng)傳導(dǎo)異常型心律失常，932 篇 RCTs（48．19%）心律失常發(fā)生機(jī)制不明確。

按發(fā)病部位分類，153 篇 RCTs（7．91%）關(guān)注房性心律失常，733篇 RCTs（37．90%）關(guān)注室性心律失常，20篇RCTs（1．03%）關(guān)注房室交界區(qū)心律失常，996篇RCTs（51．50%）心律失常發(fā)病部位不明確。

按具體亞型分類，可分為9類。其中，早搏（704篇，36．40%）、心房顫動(dòng)（106 篇，5．48%）、病態(tài)竇房結(jié)綜合征（33篇，1．71%）RCTs相對(duì)較多，其余亞型RCTs均＜15 篇。1 061 篇 RCTs（54．86%）未區(qū)分心律失常具體亞型。不同心律失常分型的RCT數(shù)量，見圖2。

圖2 不同心律失常分型的RCT數(shù)量Fig.2 RCTs of different arrhythmia subtypes

納入的1 934篇RCTs中，957篇RCTs（49．48%）關(guān)注中成藥對(duì)心律失常合并不同病癥的治療效果，涉及30種合并病癥，排名前3位的合并病癥為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭和心肌梗死，見OSID。19 篇 RCTs（0．98%）關(guān)注中成藥對(duì)藥物、中毒、手術(shù)誘發(fā)心律失常的療效。

2.4 干預(yù)措施及療程 納入的1 934篇RCTs涉及100種中成藥，包括注射液18種，口服藥82種。注射液中，參麥注射液（33篇）、參附注射液（26篇）、生脈注射液（21篇）發(fā)文較多；口服藥中，穩(wěn)心顆粒（1 122篇）、參松養(yǎng)心膠囊（489篇）、心寶丸（35篇）發(fā)文較多。

快速性心律失常中，穩(wěn)心顆粒（609篇）、參松養(yǎng)心膠囊（302篇）、參麥注射液（16篇）發(fā)文較多；緩慢性心律失常中，參松養(yǎng)心膠囊（43篇）、心寶丸（34篇）、參仙升脈口服液（29篇）發(fā)文較多。

沖動(dòng)形成異常型心律失常中，穩(wěn)心顆粒（577篇）、參松養(yǎng)心膠囊（298篇）發(fā)文較多；沖動(dòng)傳動(dòng)異常型心律失常中，生脈注射液3篇、參松養(yǎng)心膠囊2篇，參附注射液、復(fù)方丹參滴丸、腦心通膠囊各1篇。

對(duì)發(fā)文量排名前10的中成藥涉及的心律失常分型進(jìn)行分析，沖動(dòng)傳導(dǎo)異常導(dǎo)致的快速性心律失常RCT最多，且以室性心律失常為主，涉及8種中成藥（參附注射液、參麥注射液、參松養(yǎng)心膠囊、丹紅注射液、麝香保心丸、生脈注射液、通心絡(luò)膠囊、穩(wěn)心顆粒），見圖3。

圖3 發(fā)文量排名前10的中成藥發(fā)表RCTs涉及的心律失常分型Fig.3 The arrhythmia subtypes of RCTs with Chinese patent medicine ranked top 10 in published number

從心律失常的具體亞型分析，早搏中，穩(wěn)心顆粒416篇、參松養(yǎng)心膠囊213篇，發(fā)文較多；心房顫動(dòng)中，穩(wěn)心顆粒發(fā)表51篇；病態(tài)竇房結(jié)綜合征中，心寶丸發(fā)表12篇；其余亞型的中成藥發(fā)文量見OSID。參松養(yǎng)心膠囊涉及的心律失常亞型最多，共8種。

2.4.1 干預(yù)對(duì)照設(shè)計(jì) 1 934篇RCTs中，雙臂研究1 845篇（95．40%），3臂研究 85篇（4．40%），4臂研究4篇（0．21%）。共涉及65種干預(yù)/對(duì)照設(shè)計(jì)，按對(duì)照類型可分為：安慰劑對(duì)照1種，空白對(duì)照1種，陽性藥對(duì)照53種，陽性藥、安慰劑對(duì)照3種，陽性藥、空白對(duì)照2種，劑量反應(yīng)對(duì)照5種。

從反映中成藥療效價(jià)值的角度分析，納入RCTs普遍以“中西藥聯(lián)用的療效觀察”為研究目的，多種中成藥聯(lián)用療效68篇（3．52%），不同品種中成藥療效比較39篇（2．02%），不同劑量中成藥療效比較2篇（0．10%），中成藥用藥方式比較1篇（0．05%）。

2.4.2 療程 療程方面，1 934篇RCTs中，28篇（1．45%）療程≤7 d，128篇（6．62%）療程為 8～14 d，1 255 篇（64．89%）療程為 15～30 d，349 篇（18．05%）療程為 31～90 d，67 篇（3．46%） 療程＞90 d，107 篇RCTs（5．53%）未報(bào)告療程。

2.5 評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.5.1 核心指標(biāo)域分類 參照《中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)核心指標(biāo)集研制技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》[10-11]，將納入RCTs的評(píng)價(jià)指標(biāo)按“7類核心指標(biāo)域”分類與統(tǒng)計(jì)，結(jié)果：癥狀/體征指標(biāo) 54種（16．12%）/3 106次（50．10%），理化檢測指標(biāo) 228種（68.06%）/2 616次（42.19%），中醫(yī)病證指標(biāo)9種（2.69%）/253次（4.08%），生活質(zhì)量指標(biāo) 10種（2.99%）/98次（1.58%），安全性指標(biāo) 10種（2.99%）/45次（0.73%），經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估指標(biāo) 16種（4.78%）/41次（0.66%），遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)8種（2.39%）/41次（0.66%）。

2.5.2 計(jì)數(shù)指標(biāo) 臨床療效（有效率）應(yīng)用最多（1 481次，52.25%），其次為心電圖改善率（611次，21.51%）、癥狀改善率（315次，11.09%），中醫(yī)類癥狀、證候改善指標(biāo)應(yīng)用較少，指標(biāo)選擇差異大，部分指標(biāo)評(píng)估方式不合理。計(jì)數(shù)指標(biāo)及應(yīng)用數(shù)量，見表2。

表2 計(jì)數(shù)指標(biāo)及應(yīng)用數(shù)量Tab.2 Number of counting indexes

2.5.3 計(jì)量指標(biāo) 計(jì)量指標(biāo)可分為心功能指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、癥狀發(fā)生情況、體征、心電圖指標(biāo)、積分/量表/指數(shù)、癥狀改善時(shí)間、運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)指標(biāo)、用藥情況、心臟電生理指標(biāo)、治療時(shí)間、復(fù)發(fā)情況、其他等13類，其中心功能指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)應(yīng)用最廣。具體指標(biāo)應(yīng)用方面，心律失常發(fā)生次數(shù)（577次，17.17%）、心電圖不同間期變化（441次，13.13%）應(yīng)用最多，但各研究間指標(biāo)選擇差異仍然明顯。計(jì)量指標(biāo)分類及應(yīng)用數(shù)量，見OSID。

2.6 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 從隨機(jī)方法、分配隱藏、研究者和受試者盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚等7個(gè)方面分別對(duì)納入中英文RCTs方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。

發(fā)表語種比較分析，英文RCTs的方法學(xué)質(zhì)量均比中文RCTs高，主要體現(xiàn)在隨機(jī)方法、分配隱藏、研究者和受試者盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、其他偏倚等方面。英文RCTs中，隨機(jī)方法、分配隱藏、選擇性報(bào)告完成度較高。中文RCTs，方法學(xué)質(zhì)量較高的條目是結(jié)果數(shù)據(jù)完整性和選擇性報(bào)告，分別有91.58%和87.68%的低風(fēng)險(xiǎn)率；方法學(xué)質(zhì)量較低的條目是其他偏倚、研究者和受試者盲法和結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法，分別有95.64%、94.70%和54.13%的高風(fēng)險(xiǎn)率，見圖4。

圖4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估Fig.4 Methodological quality assessment

發(fā)表年份比較分析，2016年起國家出臺(tái)一系列政策，對(duì)學(xué)術(shù)論文的真實(shí)性、嚴(yán)謹(jǐn)性、可靠性、原創(chuàng)性等進(jìn)行嚴(yán)格管理，大力提倡學(xué)術(shù)誠信，近年來效果顯著，故研究以2016年12月31日為節(jié)點(diǎn)[12]對(duì)RCTs方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，時(shí)間節(jié)點(diǎn)之后：“隨機(jī)方法”的低風(fēng)險(xiǎn)率明顯提升；分配隱藏、研究者和受試者盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、其他偏倚均有一定改善，但不甚明顯，見圖4。

2.7 試驗(yàn)方案與注冊(cè)信息 納入的1 934篇研究中，392篇RCTs報(bào)告了知情同意，占全部研究數(shù)量的20.27%；157篇報(bào)告了倫理審批，僅占全部研究數(shù)量的10.19%；僅4篇RCTs報(bào)告了試驗(yàn)注冊(cè)、樣本量估算。

3 討論

已發(fā)表的中成藥治療心律失常RCTs的研究特征：1）近兩年，國內(nèi)外中醫(yī)藥治療心律失常的RCT發(fā)表數(shù)量明顯下降，可能與新型冠狀病毒肺炎疫情爆發(fā)，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)進(jìn)程延遲或?qū)W術(shù)研究重心轉(zhuǎn)移有一定關(guān)系。2）臨床研究規(guī)模較小，中成藥的臨床研究尚未形成從小樣本探索性研究到大樣本確證性研究的轉(zhuǎn)變，對(duì)樣本量估算缺乏重視。3）快速性心律失常、沖動(dòng)形成異常型心律失常、室性心律失常、早搏和心房顫動(dòng)的臨床關(guān)注度相對(duì)較高；但半數(shù)研究未能明確心律失常的分型、亞型，臨床價(jià)值定位有待明確。4）相較中藥注射液，口服中成藥在心律失常治療中應(yīng)用更為廣泛，穩(wěn)心顆粒在治療快速性心律失常、沖動(dòng)形成異常型心律失常方面應(yīng)用更廣泛，心寶丸、參仙升脈口服液在治療緩慢性心律失常方面應(yīng)用更廣泛，參松養(yǎng)心膠囊應(yīng)用于治療各型心律失常。5）反映中西藥聯(lián)合效應(yīng)、中成藥補(bǔ)充替代作用的RCT較多，但多種干預(yù)措施聯(lián)用可能會(huì)掩蓋目標(biāo)中成藥的效果，不利于體現(xiàn)中成藥價(jià)值；反映中成藥凈效應(yīng)、比較不同中成藥優(yōu)勢(shì)、探討中成藥用法用量的RCT有待開展。6）測量指標(biāo)不科學(xué)，主要表現(xiàn)在：1）評(píng)價(jià)指標(biāo)不實(shí)用、不重要、未共識(shí)，不相關(guān)指標(biāo)占比大，大量指標(biāo)測量結(jié)果不能回答臨床實(shí)際問題，與患者、醫(yī)生的需求脫節(jié)；2）各研究間指標(biāo)的選擇差異大，絕大多數(shù)指標(biāo)應(yīng)用率不足50%，削弱了同類研究間的合并和比較價(jià)值；3）指標(biāo)的評(píng)估方法不合理，臨床療效、心電圖改善率等缺乏明確的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，且把定量指標(biāo)轉(zhuǎn)換為等級(jí)指標(biāo)，不能體現(xiàn)用藥前后指標(biāo)值的變化情況，抹殺了原始數(shù)據(jù)的價(jià)值；4）指標(biāo)的評(píng)價(jià)維度不均衡，癥狀體征、理化檢測類指標(biāo)應(yīng)用率超90%，體現(xiàn)中成藥治療特色的中醫(yī)病證類指標(biāo)，反映患者生活質(zhì)量、遠(yuǎn)期預(yù)后的指標(biāo)，反映用藥安全性、經(jīng)濟(jì)性的指標(biāo)應(yīng)用率僅7．71%。

已發(fā)表的中成藥治療心律失常RCTs的方法學(xué)質(zhì)量：1）中、英文RCT的方法學(xué)質(zhì)量仍存在差距，方法學(xué)的薄弱環(huán)節(jié)集中在隨機(jī)方法、分配隱藏、研究者和受試者盲法；中文RCT缺乏對(duì)隨機(jī)分組具體方法的描述意識(shí)，未重視分配隱藏、研究者和受試者盲法的實(shí)施與描述，對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)的客觀性重視不足，未能實(shí)現(xiàn)真正的公平比較，影響研究的真實(shí)性。2）2017年開始，雖然已發(fā)表的RCT方法學(xué)質(zhì)量在部分要素上得以提升，但整體改善不明顯；臨床研究者對(duì)研究設(shè)計(jì)的認(rèn)識(shí)仍存在提升空間。

研究局限性：僅納入已發(fā)表的RCT研究，未納入證據(jù)級(jí)別較低的其他臨床試驗(yàn)及未發(fā)表研究；部分RCT研究雖提及“隨機(jī)”但其實(shí)施過程的嚴(yán)謹(jǐn)性不能通過文獻(xiàn)完整體現(xiàn)，其可靠性可能存疑[13]，但基于總結(jié)相關(guān)證據(jù)全貌的研究目的，未對(duì)此類RCTs進(jìn)一步鑒別與剔除。

本研究從研究特征和方法學(xué)質(zhì)量兩個(gè)層面提出了研究現(xiàn)存的問題，未來研究應(yīng)重視并解決以上問題，促進(jìn)臨床研究從單中心研究轉(zhuǎn)向多中心研究；從小樣本探索性研究轉(zhuǎn)向大樣本確證性研究；重視研究設(shè)計(jì)和過程質(zhì)量控制[14]，找準(zhǔn)研究重點(diǎn)，力爭能夠回答中成藥的比較優(yōu)勢(shì)以及中西藥聯(lián)合應(yīng)用的相互作用、潛在風(fēng)險(xiǎn)[15]；加強(qiáng)研究資源的統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，避免低水平、重復(fù)研究[16]，提高研究的質(zhì)量和價(jià)值，增強(qiáng)研究的真實(shí)性，提高證據(jù)的可靠性和外推性。同時(shí)，建議多開展緩慢性心律失常、沖動(dòng)傳導(dǎo)異常型心律失常的研究，進(jìn)一步發(fā)掘中成藥對(duì)該類心律失常治療的優(yōu)勢(shì)，為更多臨床研究的開展、指南、政策的制定提供證據(jù)參考。