邢 輝， 徐 舒

局部晚期鼻咽癌預(yù)后較差，特別是接受根治性放化療復(fù)發(fā)的患者隨著腫瘤負(fù)荷的增大，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，且傳統(tǒng)治療方法難以改善如破潰出血、器官功能受損、疼痛、感染等。局部復(fù)發(fā)患者因解剖部位特殊、多有接受過標(biāo)準(zhǔn)放化療史、營養(yǎng)狀況差、病情復(fù)雜，采用熱療聯(lián)合動脈灌注栓塞治療的主要目的是降低腫瘤負(fù)荷、緩解癥狀、改善生存質(zhì)量，但對于這類患者臨床上尚無統(tǒng)一的治療方案。本研究在對癥治療的同時，利用全身熱療聯(lián)合區(qū)域性低劑量動脈灌注（動脈給藥裝置）治療局部晚期鼻咽癌患者，取得了滿意的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

2018年12月至2020年12月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)金沙洲醫(yī)院收治的經(jīng)病理學(xué)確診為未分化型非角化性鼻咽癌患者60例，其中男性34例，女性26例，年齡（55±6）歲。所有患者既往均接受過標(biāo)準(zhǔn)放化療，但病情復(fù)發(fā)或者未得到控制，依照AJCC 7th臨床TNM分期為Ⅲ、Ⅳa期，無遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移臨床證據(jù)，靶病灶大小為（8.5±3.7）cm。術(shù)前評估KPS≤70分、無骨髓抑制及嚴(yán)重肝腎功能損傷、無嚴(yán)重心肺疾患，可配合平臥6 h以上、對造影劑無過敏。排除3個月內(nèi)接受手術(shù)、放化療、免疫治療、妊娠及哺乳期女性、現(xiàn)患精神性疾病，不能配合治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查通過，治療前均取得患者及家屬同意，并簽署熱療、介入手術(shù)及化療知情同意書。

1.2 治療方法

化療方案：以鼻咽癌臨床診療規(guī)范及NCCN指南為參考，按照推薦原則上規(guī)避3個月內(nèi)無效方案，采用單藥或兩藥聯(lián)合，藥物劑量為常規(guī)靜脈化療劑量的50%～70%。其中采用多西紫杉醇+順鉑23例、順鉑單藥17例、甲氨蝶呤單藥5例、吉西他濱+順鉑15例。

給藥模式：每種化療藥物稀釋至60 mL，經(jīng)動脈給藥裝置或留置導(dǎo)管以動脈泵持續(xù)灌注1～4 h，平均2.5 h，動脈灌注化療周期為間隔3～4周，人均4個療程。

栓塞方法：經(jīng)頸外動脈造影，存在出血及富血供表現(xiàn)以碘化油乳劑和凝膠海綿或微粒球栓塞。雙側(cè)均參與供血者先栓塞一側(cè)頸外動脈靶血管，另一側(cè)植入動脈給藥導(dǎo)管裝置或留置導(dǎo)管灌注化療。栓塞步驟：根據(jù)術(shù)前影像學(xué)資料初步分析可能的目標(biāo)供血動脈，局麻下采用Seldinger方法行橈動脈或股動脈穿刺，再以SIM導(dǎo)管或單彎、HHI造影導(dǎo)管在黑泥鰍導(dǎo)絲配合下插管至雙側(cè)頸總動脈。預(yù)先肝素鹽水5 mL注入后造影明確頸內(nèi)頸外動脈走行，進(jìn)一步引入導(dǎo)絲超選擇插管至頸外動脈造影確定靶血管分布情況，如存在栓塞指征引入微導(dǎo)管進(jìn)一步超選插管以碘油化療栓塞乳劑及凝膠海綿顆?；蛭⒘Ｇ蛩ㄈ?，另一側(cè)留置導(dǎo)管灌注化療；無明確靶血管的彌漫血供病變多采用埋置動脈給藥裝置（化療泵）或留置導(dǎo)管給藥后拔出的方式。60例患者中，37例行局部栓塞治療，10例單側(cè)頸外動脈供血者先灌注化療再栓塞，27例雙側(cè)頸外動脈供血者先栓塞一側(cè)，另一側(cè)灌注化療。

全身熱療：采用上海華源熱療機(jī)進(jìn)行全身熱療，選擇時間為每次灌注化療同期，人均動脈灌注化療4個療程，熱療溫度設(shè)置40～41℃，每次持續(xù)45 min，每療程人均進(jìn)行熱療6次，兩次熱療間隔時間大于24 h［1］。

1.3 療效評價

以末次治療后3個月檢查的結(jié)果為參照，根據(jù)RECIST1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD）?？陀^緩解率（ORR）=CR+PR/總例數(shù)×100%。將治療前和治療后3個月的KPS評分進(jìn)行自身對照比較，評價生活質(zhì)量變化。不良反應(yīng)的記錄時間為開始治療至治療后30 d，參照NCI-CTC 3.0標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級?？傊委熗耆Y(jié)束后1年內(nèi)每3個月隨訪1次，觀察患者的疾病無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。PFS定義為從患者納人本研究開始到最早發(fā)現(xiàn)疾病進(jìn)展或者死亡的時間。對于截止分析時尚未進(jìn)展或死亡的患者及研究中失訪的患者，將PFS日期計算到最后一次療效評價。

2 結(jié)果

全部患者均完成相應(yīng)治療，無治療中斷或死亡病例。治療后臨床癥狀改善或腫瘤潰縮開始時間為24～96 h，平均48 h，首先表現(xiàn)為臨床癥狀減輕，疼痛評分降低。栓塞的患者顯效時間略遲，但腫瘤潰縮幅度明顯大于單純灌注患者。隨訪時間為3～24個月，平均9個月，隨訪期間死亡3例。治療結(jié)束3個月后進(jìn)行ORR評價，患者中CR 6例，PR 44例，總ORR為83.3%，腫瘤平均縮小63%；平均PFS為7個月。生活質(zhì)量評分提升10分35例，20分7例，無變化18例，提升占比達(dá)70%。圖1為1例患者灌注化療栓塞手術(shù)過程及術(shù)前術(shù)后腫瘤比較。

圖1 患者灌注化療栓塞手術(shù)過程及術(shù)前術(shù)后腫瘤比較

手術(shù)并發(fā)癥情況：動脈給藥裝置區(qū)域皮膚破潰2例，導(dǎo)管堵塞5例（占所有動脈給藥的8%）。治療期間出現(xiàn)的毒副作用均以血液學(xué)毒性、急性黏膜反應(yīng)為主，多數(shù)為1～2級，無4級不良反應(yīng)，經(jīng)對癥處理或治療結(jié)束后癥狀均可改善。不良反應(yīng)發(fā)生情況見表1。

表1 60例患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 （例）

3 討論

目前國際腫瘤界公認(rèn)同期放化療是局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療后仍有20%～30%的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2-3］。

本研究利用全身深部熱療結(jié)合動脈導(dǎo)管區(qū)域性灌注化療栓塞腫瘤ORR達(dá)83.3%、PFS達(dá)7個月，特別是提升了生存質(zhì)量評分，有效緩解了晚期頭頸部腫瘤患者的痛苦，提高了生存質(zhì)量。全身熱療聯(lián)合區(qū)域性動脈灌注化療的優(yōu)勢有：①頭頸部惡性腫瘤多以動脈性供血為主，血供豐富，區(qū)域性灌注化療藥物局部藥物濃度高，可以適當(dāng)減少化療藥物劑量，全身不良反應(yīng)?。虎陬i外動脈供應(yīng)區(qū)域相對安全，配合栓塞富血供病變可以更好地控制局部腫瘤，促進(jìn)腫瘤壞死，臨床上安全可行［4-5］；③全身熱療利用熱效應(yīng)，結(jié)合動脈栓塞及藥物細(xì)胞毒性作用增加了殺死腫瘤細(xì)胞概率，腫瘤在壞死過程中可釋放相關(guān)抗原，同時還可啟動機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答［6-9］；④單純區(qū)域性動脈灌注化療栓塞富血供病變局部控制情況較顯著的優(yōu)于乏血供病變，結(jié)合全身熱療可提高乏血供病變局部控制率，這與全身熱療可增加腫瘤細(xì)胞對藥物的敏感性相關(guān)，同時熱療可改善乏血供病變的微環(huán)境增加藥物的暴露機(jī)會，另一方面熱療可抑制抗藥相關(guān)蛋白的表達(dá)，起到協(xié)同增敏作用［10-14］；⑤區(qū)域性動脈灌注化療擴(kuò)大了傳統(tǒng)化療的適應(yīng)范圍［15］，患者一般狀況不再制約抗腫瘤治療，KPS評分60分患者仍能較好耐受，較傳統(tǒng)的全身化療有獨到的優(yōu)勢，而相關(guān)的基礎(chǔ)研究從理論上證實了區(qū)域性灌注化療的有效性，不良反應(yīng)并未增加。

技術(shù)的局限性有以下幾點：①屬于微創(chuàng)手術(shù)，臨床開展需要有較好的腫瘤內(nèi)科及介入醫(yī)學(xué)功底；②既往的病史需要詳細(xì)梳理，特別是多次化療失敗患者，對灌注方案的制訂更需謹(jǐn)慎；③巨大腫大淋巴結(jié)栓塞需要慎重，主要以大顆粒凝膠海綿行靶血管主干栓塞為主，以減少溶瘤導(dǎo)致的毒性反應(yīng)或皮膚壞死，避免較高粘度的碘油栓塞，如必要也是以2倍法稀釋后栓塞；④術(shù)后的激素應(yīng)用可列入常規(guī)，必要時增加脫水，以減輕水腫對氣道及其他重要部位的壓迫風(fēng)險；⑤未觀察到化療藥的劑量差異對療效的影響，分析與方案設(shè)計時更多的考慮患者KPS評分；⑥理論上熱療可以殺死惡性腫瘤細(xì)胞，但腫瘤組織內(nèi)的溫度監(jiān)控及恒定仍然是目前的難點，本研究采用亞高溫?zé)岑熢谥委熤械淖饔每赡芨嗟氖窃雒艉兔庖哒{(diào)節(jié)，但缺少更細(xì)致的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)；⑦動脈給藥裝置理論上更方便后續(xù)灌注化療，本研究出現(xiàn)植入?yún)^(qū)皮膚破潰，可能與患者消瘦、皮下組織少以及操作時化療藥物滲漏有關(guān)；導(dǎo)管堵塞主要因超選擇插管到過細(xì)血管，結(jié)合化學(xué)藥物刺激血管痙攣及內(nèi)膜增生可能性較大。

總之，熱療聯(lián)合選擇性區(qū)域性動脈灌注化療、栓塞對局部復(fù)發(fā)鼻咽癌具有較高的局部控制率，對生活質(zhì)量提升作用明確，疾病無進(jìn)展生存期得到適當(dāng)延長，可重復(fù)性高、微創(chuàng)、安全、可行。