谷志明，蘭長(zhǎng)駿，鐘維琪，李小禹， 向小玲， 廖 萱

0 引言

近視是一種常見(jiàn)的屈光狀態(tài)異常，多與眼軸長(zhǎng)度(axial length，AL)改變有關(guān)，可增加黃斑變性、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障、開(kāi)角型青光眼等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，甚至嚴(yán)重?fù)p害視力[1]。近年來(lái)，近視在全球范圍有廣泛流行的趨勢(shì)；預(yù)計(jì)到2050年近視人口將達(dá)到全球總?cè)丝诘?0%，其中高度近視患者將占全球總?cè)丝诘?.8%；每年用于矯正近視及治療其并發(fā)癥的經(jīng)費(fèi)巨大，極大地增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，控制近視發(fā)展以降低其所致視力損傷顯得尤為重要[2]。最近的一項(xiàng)薈萃分析表明，多種手段均可通過(guò)抑制AL變化而有效控制近視發(fā)展，尤其以抗膽堿藥物效果明顯[3]。而作為控制近視常用的抗膽堿藥物，阿托品的療效倍受關(guān)注。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)0.01%阿托品具有較好的近視控制效果，且副作用和反彈最小，因此開(kāi)始應(yīng)用于臨床[4-8]。

然而，近視發(fā)生年齡、初始近視度數(shù)及父母是否患有近視等多種因素均可影響近視控制的效果。最近研究發(fā)現(xiàn)0.01%阿托品對(duì)初始近視度數(shù)較低以及父母沒(méi)有近視的兒童效果較好；初始近視度數(shù)較高或者父母患有近視可能導(dǎo)致其效果下降，近視年齡較小的兒童需要更高濃度的阿托品才可以達(dá)到接受較低濃度的大齡兒童類(lèi)似的功效[9-11]。Yam等[12]在比較了0.05%、0.025%和0.01%阿托品控制近視的效果后，發(fā)現(xiàn)0.05%阿托品優(yōu)于0.01%及0.025%阿托品，且兒童對(duì)其具有較好的耐受性。但目前多處于小樣本的臨床探索階段，其應(yīng)用效果尚缺乏系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。本文采用Meta分析的方法對(duì)已發(fā)表的關(guān)于0.01%、0.025%和0.05%阿托品控制近視效果的臨床研究進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，以期為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1資料檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中從建庫(kù)至2022-05期間發(fā)表的關(guān)于0.01%、0.025%和0.05%阿托品進(jìn)行近視控制的研究。語(yǔ)言限定為中文及英文。英文檢索關(guān)鍵詞包括myopia、atropine、axial、refractive error的主題詞、副主題詞及自由詞。中文檢索關(guān)鍵詞包括：近視、阿托品、眼軸長(zhǎng)度、屈光度的主題詞及自由詞。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials, RCT)及病例對(duì)照研究；(2)研究對(duì)象年齡<18歲；(3)干預(yù)措施包括0.01%、0.025%與0.05%三種濃度阿托品的其中任意兩種；(4)結(jié)局指標(biāo)為等效球鏡(SE)和AL，且基線(xiàn)數(shù)據(jù)與干預(yù)后的變化值等指標(biāo)完整；(5)隨訪周期≥12mo。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)僅進(jìn)行了0.01%、0.025%或0.05%其中一種濃度的研究；(2)無(wú)法獲取全文或無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；(3)會(huì)議報(bào)告文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)篩選流程和資料提取文獻(xiàn)檢索由兩位獨(dú)立的研究人員進(jìn)行。初篩時(shí)，研究人員通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、會(huì)議論文、病例報(bào)告、綜述等與研究目的不符的文獻(xiàn)。后續(xù)對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行二次篩選。最終根據(jù)兩名研究人員所篩文獻(xiàn)進(jìn)行交叉比較，確定最終納入本研究的文獻(xiàn)，并進(jìn)行資料提取。如果數(shù)據(jù)提取過(guò)程中出現(xiàn)異質(zhì)性較大的文獻(xiàn)，則交由第三位研究人員確定是否提取相關(guān)數(shù)據(jù)。資料信息包括作者、國(guó)家及地區(qū)、出版年份、研究類(lèi)型、研究對(duì)象年齡、樣本量、干預(yù)措施、研究時(shí)長(zhǎng)、基線(xiàn)SE及AL、干預(yù)后SE及AL相關(guān)數(shù)據(jù)。

1.2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)利用《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》從隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性研究報(bào)告及其他偏倚來(lái)源等方面對(duì)文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)及質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Revman5.4軟件完成Meta分析。根據(jù)文獻(xiàn)中提取的計(jì)量資料均值±標(biāo)準(zhǔn)差，計(jì)算加權(quán)均數(shù)差(weighted mean differences,WMD)和95%置信區(qū)間(confidence intervals,CI)作為不同濃度阿托品對(duì)AL和SE的變化效應(yīng)值指標(biāo)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。使用Q統(tǒng)計(jì)量及I2值判斷不同研究間的異質(zhì)性；若P>0.05或I2≤50%表明各項(xiàng)研究間的異質(zhì)性不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P<0.05或I2>50%表明各項(xiàng)研究的異質(zhì)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。采用STATA12.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)價(jià)，并用漏斗圖體現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果在8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中，共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)2699篇，其中英文文獻(xiàn)1253篇；中文文獻(xiàn)1446篇。先剔除重復(fù)文獻(xiàn)，再閱讀標(biāo)題和摘要，排除綜述、會(huì)議論文、病例報(bào)告、無(wú)法獲取全文以及無(wú)法進(jìn)行數(shù)據(jù)提取等與納入標(biāo)準(zhǔn)不符的文獻(xiàn)，最終納入6篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)4篇，中文文獻(xiàn)2篇。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖。

2.2納入研究基本特征及文獻(xiàn)偏倚質(zhì)量評(píng)價(jià)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的6篇文獻(xiàn)[12-17]中，5篇為RCT[12, 14-17]，1篇為病例對(duì)照研究[13]。研究基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本特征

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖2結(jié)果顯示，5項(xiàng)RCT均采用了隨機(jī)分配原則，并排除失訪病例對(duì)結(jié)局指標(biāo)的影響，結(jié)局報(bào)道完整，因此偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低[12, 14-17]。而Tsai等[13]采用病例對(duì)照研究，且治療方式由患者或其監(jiān)護(hù)人了解清楚研究目的后自行選擇，因此導(dǎo)致出現(xiàn)較高的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖 A: 偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖；B: 偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖。

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.10.01%及0.025%阿托品對(duì)SE及AL影響的Meta分析共3項(xiàng)研究[12, 14, 16]對(duì)0.01%及0.025%阿托品用藥后SE的變化進(jìn)行研究，各項(xiàng)研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.86,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果表明0.025%阿托品對(duì)SE抑制效果優(yōu)于0.01%阿托品，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.15, 95%CI:-0.23～-0.06,P<0.001)，見(jiàn)圖3A。

共4項(xiàng)研究[12, 14, 16-17]對(duì)0.01%和0.025%阿托品用藥后AL變化的進(jìn)行研究，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.98,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示0.025%阿托品比0.01%阿托品更能有效抑制AL增長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.07, 95%CI: 0.03～0.10,P<0.001)。其中，3項(xiàng)研究[12, 14, 16]的隨訪周期為12mo，2項(xiàng)研究[14, 17]的隨訪周期為24mo。亞組分析顯示，用藥12mo亞組無(wú)異質(zhì)性(P=0.97,I2=0%)，固定效應(yīng)模型分析顯示AL變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.07, 95%CI: 0.03～0.11,P<0.001)；用藥24mo亞組無(wú)異質(zhì)性(P=0.53,I2=0%)，固定效應(yīng)模型分析顯示AL變化差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.07, 95%CI: -0.01～0.15,P=0.09)，見(jiàn)圖3B。

圖3 0.01%及0.025%阿托品對(duì)SE及AL影響的Meta分析 A: SE；B: AL。

2.3.20.01%及0.05%阿托品對(duì)SE及AL影響的Meta分析共3項(xiàng)研究[12, 14-16]對(duì)0.01%及0.05%阿托品用藥后SE變化的進(jìn)行研究，分析發(fā)現(xiàn)各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.09,I2=50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示0.05%阿托品比0.01%阿托品更能有效抑制SE增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.35, 95%CI:-0.44～-0.26,P<0.001)。其中4項(xiàng)研究[12, 14-16]隨訪周期為12mo，1項(xiàng)研究[14]隨訪周期為24mo。亞組分析結(jié)果表明，12mo組無(wú)異質(zhì)性(P=0.21,I2=34%)，采用固定效應(yīng)模型分析顯示SE變化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.32, 95%CI:-0.41～-0.23,P<0.001)；24mo組無(wú)異質(zhì)性(P<0.001)，固定效用模型分析表明SE變化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.57, 95%CI:-0.82～-0.32,P<0.001)，見(jiàn)圖4A。

共5項(xiàng)研究[12-16]對(duì)0.01%及0.05%阿托品用藥后AL變化的進(jìn)行研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)表明各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.73,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示0.05%阿托品比0.01%阿托品更能有效抑制近視AL增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.16, 95%CI:0.12～0.20,P<0.001)。其中5項(xiàng)研究[12-16]隨訪周期為12mo，2項(xiàng)研究[13-14]隨訪周期為24mo。根據(jù)隨訪時(shí)間進(jìn)行亞組分析顯示，12mo組無(wú)異質(zhì)性(P=0.58,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析表明AL變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.15, 95%CI:0.11～0.19,P<0.001)；24mo組無(wú)異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%)，固定效應(yīng)模型分析表明AL變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.20, 95%CI:0.10～0.30,P<0.001)，見(jiàn)圖4B。

圖4 0.01%及0.05%阿托品對(duì)SE及AL影響的Meta分析 A: SE；B: AL。

2.3.30.025%及0.05%阿托品對(duì)SE及AL影響的Meta分析共3項(xiàng)研究[12, 14, 16]對(duì)0.025%及0.05%阿托品用藥后SE變化的進(jìn)行研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示無(wú)異質(zhì)性(P=0.98,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明0.025%阿托品對(duì)SE抑制效果差于0.05%阿托品，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-0.20, 95%CI:-0.28～-0.11,P<0.001)，見(jiàn)圖5A。

共4項(xiàng)研究[12, 14, 16-17]對(duì)0.025%及0.05%阿托品用藥后AL變化的進(jìn)行研究，各研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.93,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示0.05%阿托品比0.025%阿托品更能有效抑制近視AL增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.09, 95%CI:0.06～0.12,P<0.001)。其中，3項(xiàng)研究[12, 14, 16]隨訪周期為12mo，2項(xiàng)研究[14, 17]隨訪周期為24mo。亞組分析顯示，12mo組研究間無(wú)異質(zhì)性(P=1.00,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示AL變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.09, 95%CI:0.05～0.13,P<0.001)；24mo組研究間無(wú)異質(zhì)性(P=0.37,I2=0%)，固定效應(yīng)模型分析顯示AL變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=0.08, 95%CI:0.00～0.16,P<0.001)，見(jiàn)圖5B。

圖5 0.025%及0.05%阿托品對(duì)SE及AL影響的Meta分析 A: SE；B: AL。

2.4敏感性分析對(duì)納入本研究的6項(xiàng)研究[12-17]中SE及AL變化進(jìn)行敏感性分析，逐一剔除后對(duì)比剔除前的研究結(jié)果顯示SE的合并效應(yīng)量較為穩(wěn)定，僅有Li等[16]和Yam等[12, 14]的研究在刪除后導(dǎo)致AL合并效應(yīng)量異質(zhì)性增加，但所有變化差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表2 不同結(jié)局指標(biāo)的敏感性分析

2.5不同結(jié)局指標(biāo)的發(fā)表偏倚采用STATA12.0軟件進(jìn)行Egger檢驗(yàn)對(duì)SE和AL變化差值的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，0.01%與0.025%阿托品組SE及AL變化差值均不存在發(fā)表偏倚(SE:t=-1.11,P=0.467；AL:t=-1.59,P=0.253)。0.025%與0.05%阿托品組SE及AL變化差值也不存在發(fā)表偏倚(SE:t=-1.16,P=0.454；AL:t=0.85,P=0.55)。0.01%與0.05%阿托品組SE變化差值不存在發(fā)表偏倚(t=1.94,P=0.192)，而AL變化存在發(fā)表偏倚(t=-3.88,P=0.03),見(jiàn)圖6，原因可能是由于部分研究樣本量較少，且納入研究的基線(xiàn)數(shù)據(jù)差異較大所致。

圖6 漏斗圖所示AL變化差值發(fā)表偏倚。

3 討論

目前控制近視的方法如框架眼鏡、角膜接觸鏡和藥物中，以阿托品為代表的毒蕈堿受體拮抗劑被認(rèn)為是比較有效的手段[3]。自上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)阿托品對(duì)近視的控制作用以來(lái)[18]，已有多項(xiàng)臨床研究對(duì)其控制近視的效果進(jìn)行了觀察。早期研究發(fā)現(xiàn)不同程度近視兒童在使用1%阿托品后，SE和AL增速均明顯放緩，近視進(jìn)展速度減慢[4, 19]。后續(xù)研究證實(shí)阿托品眼液呈濃度依賴(lài)方式控制近視，其近視的控制療效與濃度正相關(guān)。Tong等[20]應(yīng)用1%阿托品眼液于近視患者2a后，發(fā)現(xiàn)其可以有效抑制SE和AL增加；但在停藥后1a內(nèi)，阿托品組的SE進(jìn)展(-1.14±0.80D)明顯高于安慰劑組(-0.38±0.39D)，表明停藥后可引起近視反彈。Chia等[21]使用0.01%、0.1%和0.5%的較低濃度阿托品后，觀察到阿托品的近視控制效果與濃度正相關(guān)，但停藥后1a內(nèi)AL分別增加了0.19±0.13、0.33±0.18和0.33±0.20mm，進(jìn)一步提示阿托品濃度也是影響近視反彈效應(yīng)以及不良反應(yīng)發(fā)生率的主要因素。一項(xiàng)為期5a的研究證實(shí)了阿托品眼液以濃度依賴(lài)性方式減緩近視的進(jìn)展，而只有0.01%阿托品在有效控制近視的同時(shí)，并未引起眼壓增高、過(guò)敏、調(diào)節(jié)力及瞳孔大小改變等無(wú)法耐受的不良反應(yīng)出現(xiàn)[22]，表明低濃度阿托品可能是控制近視發(fā)展的較好選擇。后續(xù)大量研究也證實(shí)在不同時(shí)長(zhǎng)內(nèi)使用0.01%阿托品均顯示出優(yōu)于框架眼鏡的近視控制效果，且未導(dǎo)致眼壓增高以及干眼等不良反應(yīng)出現(xiàn)[5, 7, 23-26]提示局部使用0.01%阿托品可在有效抑制近視發(fā)展的同時(shí)減少不良反應(yīng)發(fā)生，因此被推薦用于臨床[6, 21-22, 27]。

然而，近年來(lái)的部分研究發(fā)現(xiàn)近視年齡過(guò)早、初始近視度數(shù)較高以及遺傳等多種因素均可導(dǎo)致0.01%低濃度阿托品的近視控制效果下降[9-11]，表明0.01%阿托品可能對(duì)于部分近視兒童并非最佳選擇，因此尋找近視控制效果更好，適用人群更廣的阿托品濃度則顯得尤為重要。符愛(ài)存等[28]發(fā)現(xiàn)0.02%阿托品的近視控制效果優(yōu)于0.01%阿托品，且不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)明顯差異。隨著阿托品臨床實(shí)驗(yàn)的大量開(kāi)展，0.025%及0.05%低濃度阿托品的近視控制效果也受到學(xué)者關(guān)注。Yam等[12, 14]觀察了0.01%、0.025%、0.05%三種濃度阿托品的療效，發(fā)現(xiàn)0.05%阿托品在控制近視青少年的SE增加及AL增長(zhǎng)方面均優(yōu)于其他兩個(gè)濃度的阿托品，且未導(dǎo)致明顯影響生活的不良反應(yīng)，表明兒童對(duì)于0.05%阿托品也具有較好的耐受性。盡管目前已有許多研究對(duì)0.01%阿托品控制近視的功效進(jìn)行了觀察，并發(fā)現(xiàn)其可以有效延緩近視發(fā)展，但未對(duì)其他低濃度阿托品以及更長(zhǎng)時(shí)間干預(yù)后的近視控制效果進(jìn)行分析。此外，關(guān)于0.01%、0.025%及0.05%阿托品的研究樣本量較小，應(yīng)用效果尚缺乏系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。因此本研究對(duì)已發(fā)表的關(guān)于0.01%、0.025%、0.05%阿托品控制近視效果的臨床研究進(jìn)行Meta分析，且隨訪周期最長(zhǎng)至24mo。通過(guò)合并研究數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，0.05%阿托品對(duì)近視兒童SE及AL抑制效果均優(yōu)于0.01%及0.025%，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，濃度越高則近視增幅越??；進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)，隨著干預(yù)時(shí)間的延長(zhǎng)，阿托品的近視控制功效也得以增強(qiáng)。

但本研究存在一定的局限性：(1)目前關(guān)于0.01%、0.025%及0.05%阿托品控制近視效果的相關(guān)文獻(xiàn)較少，一定程度上影響結(jié)論的準(zhǔn)確性；(2)病例對(duì)照研究可能出現(xiàn)選擇性報(bào)告結(jié)論，導(dǎo)致結(jié)果可靠性降低；(3)納入研究的樣本量差異大，可能引起結(jié)果改變；(4)有報(bào)道發(fā)現(xiàn)使用0.01%、0.025%、0.05%阿托品后均出現(xiàn)了瞳孔散大、調(diào)節(jié)能力變化等不良反應(yīng)[29]，但現(xiàn)有研究關(guān)于相關(guān)藥物副作用的報(bào)告數(shù)量較少，對(duì)其不良反應(yīng)的發(fā)生率未進(jìn)行明確敘述，因此無(wú)法納入不良反應(yīng)進(jìn)行分析。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)支持局部使用0.05%阿托品抑制近視兒童SE及AL增長(zhǎng)的效果優(yōu)于0.01%及0.025%阿托品，但在評(píng)價(jià)其他結(jié)局指標(biāo)方面缺乏足夠的證據(jù)，尚需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格的研究以增加證據(jù)的強(qiáng)度。因此，后續(xù)還需要足夠數(shù)量的大樣本量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)使用不同濃度阿托品控制近視療效及副作用等進(jìn)行全面的綜合評(píng)價(jià)，充分避免目前存在的局限性，才能為近視防控提供更有意義的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。