王 昭，林 青，張小娟，王小美，郝凌云

0 引言

多數(shù)眼部疾病需要通過藥物進(jìn)行治療。滴眼液或眼膏劑是最常見的眼部給藥方式，占已上市眼用制劑的90%。然而，由于結(jié)膜內(nèi)血管豐富，結(jié)膜和鞏膜的滲透性強(qiáng)于角膜，容易引起藥物嚴(yán)重流失，導(dǎo)致最終藥物在眼部的生物利用度不超過5%[1-2]，且滴眼劑給藥后，藥物可通過鼻腔和結(jié)膜吸收進(jìn)入體循環(huán)而產(chǎn)生不良副作用[3]。因此，為了達(dá)到所需的藥物治療濃度，滴眼液往往須以高藥物濃度頻繁給藥[3]，導(dǎo)致藥物濃度波動且降低患者的依從性。這些缺點(diǎn)限制了滴眼液在治療眼科疾病方面的普及應(yīng)用。

角膜接觸鏡(contact lens，CL)作為視力矯正鏡片，已在全世界數(shù)千萬患者中廣泛使用[4]。CL可以簡單分為硬性CL和軟性CL兩大類[5]。軟性CL是由柔軟、高含水量的水凝膠材料制成，以聚甲基丙烯酸羥乙酯(p-HEMA)基水凝膠和有機(jī)硅水凝膠為代表，由于在矯正視力的同時(shí)，能更好地滿足人們對“自然視覺”的要求，成為CL的主要類別[6-7]。CL可以滿足藥物遞送系統(tǒng)的一些關(guān)鍵需求，如生物相容性、安全性、耐久性和舒適性[8]。研究表明，通過CL輸送的眼部藥物的療效是通過滴眼液輸送的35倍[9]。但是，早期主要通過浸泡法載藥，藥物負(fù)載量有限，且藥物通過擴(kuò)散進(jìn)行釋放，釋放時(shí)間通常不超過24h，不利于延長給藥。近些年，隨著新型水凝膠CL的出現(xiàn)，研究者采用多種策略對CL進(jìn)行改性，致力于開發(fā)控制藥物持續(xù)釋放的新方法[10-13]。本文針對目前開發(fā)的多種策略，對基于CL的眼科藥物緩釋技術(shù)進(jìn)行綜述，并對發(fā)展前景進(jìn)行展望。

1 維生素E屏障

Chauhan等提出，在藥物分子擴(kuò)散路徑中制造屏障，通過增加運(yùn)輸?shù)那坌圆⒀娱L擴(kuò)散路徑長度，可以有效延長藥物釋放時(shí)間[14](圖1)。維生素E(Vitamin E，VE)是疏水小分子，具有優(yōu)異的生物相容性和抗氧化作用，并且具有高的氧溶解度，作為屏障材料不會明顯降低CL的透氧性。研究表明，由于VE的波長比可見光短，低于70%(w/w)的VE負(fù)載對CL的透光度無顯著影響[15]。既往研究發(fā)現(xiàn)，與不含VE的載藥有機(jī)硅水凝膠相比，VE負(fù)載量從10%增至40%時(shí)，噻嗎洛爾、氟康唑和地塞米松磷酸鈉(DSP)等親水性藥物從有機(jī)硅水凝膠中的釋放時(shí)間明顯延長[16-17]。Shayani Rad等[18]將有機(jī)硅CL浸泡在VE溶液中，再進(jìn)一步負(fù)載藥物，結(jié)果表明，當(dāng)浸泡VE的溶液濃度分別為0.1、0.2g/mL時(shí)，親水性藥物環(huán)丙沙星的釋放持續(xù)時(shí)間分別延長至17、33d，相同的VE浸泡策略可使疏水性藥物倍他米松分別持續(xù)釋放超過15、26d。另有研究發(fā)現(xiàn)，裝有VE的有機(jī)硅CL可有效防止紫外線輻射，起到保護(hù)角膜的作用[19]。此外，研究者也進(jìn)行了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。通過在比格犬青光眼模型中使用裝載VE的CL緩釋噻嗎洛爾，可以安全遞送藥物達(dá)4d，無任何毒副作用，且低劑量負(fù)荷下比格犬眼內(nèi)壓(IOP)顯著下降，證實(shí)了其安全性和有效性[20]。

圖1 藥物從VE負(fù)載CL中釋放示意圖。

2 分子印跡技術(shù)

分子印跡是制備具有分子特異性識別功能的聚合物的一種技術(shù)(圖2)。首先選擇合適的功能單體，并與模板分子(如藥物小分子)形成復(fù)合物，加入適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑并引發(fā)聚合反應(yīng)，同步將模板分子固定在印跡聚合物中。之后，洗脫模板便可形成形貌和功能與模板相匹配的空腔，空腔中由于含有高親和力和高選擇性的分子識別位點(diǎn)，能夠再次特異性識別并高效負(fù)載模板分子。由于功能單體的種類和在基質(zhì)中的濃度決定了聚合物基質(zhì)空腔和模板分子的親和力，因此，制備分子印跡CL的單體組成至關(guān)重要[21]。功能單體必須與鏡片組成相容，并且可以通過氫鍵、疏水或離子相互作用增強(qiáng)對藥物的親和力?；诖?，丙烯酸(AA)、丙烯酰胺(AM)、甲基丙烯酸(MAA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)和N-乙烯基2-吡咯烷酮(NVP)等可以作為合適的功能單體[22]。

圖2 分子印跡過程。

Hiratani等[23]以MAA為功能單體，采用分子印跡技術(shù)成功制備了噻嗎洛爾印跡CL，其藥物負(fù)載量是非印跡CL的2～3倍。他們還制備了由不同骨架單體組成的CL，研究表明，骨架單體會影響空腔的親和力和藥物從CL中的釋放形式[24]。Raesian等[25]以MAA為功能單體，研制印跡p-HEMA水凝膠，顯著提高了藥物氟米龍的負(fù)載量并延長了釋放時(shí)間。White等[22]設(shè)計(jì)了一種基于硅水凝膠的分子印跡CL，可釋放舒適增強(qiáng)劑羥丙基甲基纖維素(HPMC)超過50d；增加交聯(lián)單體的含量可以改善藥物釋放時(shí)間，減少CL溶脹，并保持良好的折射能力。最近，Deng等[26]將光子晶體嵌入水凝膠中，制作了分子印跡結(jié)構(gòu)彩色CL。隨著噻嗎洛爾的累積釋放，晶狀體發(fā)生明顯的結(jié)構(gòu)顏色藍(lán)移，為眼部智能給藥提供了新途徑。Chu等[27]利用分子印跡聚合物對DSP的特異性吸附增加了載藥量，優(yōu)化了釋藥行為。通過光子晶體的結(jié)構(gòu)顏色變化成功監(jiān)測了人工淚液中CL持續(xù)緩慢釋放DSP的情況，后續(xù)可用于糖尿病相關(guān)疾病的治療。

3 將膠體納米顆粒摻入CL

采用包裹或共價(jià)偶聯(lián)的方法將藥物分子負(fù)載到膠體納米顆粒(如納米粒子、脂質(zhì)體、膠束、微乳等)中，再摻入CL中，藥物需從納米顆粒中釋放并到達(dá)CL基質(zhì)，再經(jīng)擴(kuò)散穿過水凝膠基質(zhì)才可到達(dá)作用組織。因此，負(fù)載膠體納米顆粒的CL可以延長藥物釋放時(shí)間，增加其生物利用度[28-29]。通過對膠體納米顆粒進(jìn)行有效設(shè)計(jì)，可以進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放和靶向性治療。載藥膠體納米顆粒負(fù)載CL的制備策略有以下4種(圖3)：(1)首先制備載有藥物的納米顆粒，將其分散到單體溶液中，再進(jìn)行后聚合制備CL[30-31]；(2)將兩親聚合物/表面活性劑和藥物分子添加到單體混合溶液中，聚合過程中同步自組裝形成載藥膠束[32]；(3)直接將預(yù)制的CL浸泡在載藥納米顆粒懸浮液中進(jìn)行負(fù)載[33]；(4)通過化學(xué)鍵將載有藥物的納米顆粒固定在CL表面[34]。

Jung等[31]通過共價(jià)鍵將噻嗎洛爾連接在交聯(lián)納米顆粒上(約3.5nm)，并分散到p-HEMA和硅水凝膠基質(zhì)中。由于連接藥物噻嗎洛爾的酯鍵緩慢水解，載藥CL可以實(shí)現(xiàn)長達(dá)30d的藥物釋放。ElShaer等[35]將載有潑尼松龍的聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)納米顆粒負(fù)載到CL中，并詳細(xì)研究了共聚物用量、藥物濃度等對藥物負(fù)載和釋放等行為的影響，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件下藥物24h釋放量約為10.8%。Sun等[36]開發(fā)了新型層狀雙氫氧化物(LDH)納米顆粒/熱凝膠復(fù)合給藥系統(tǒng)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，該納米給藥系統(tǒng)可持續(xù)遞送溴莫尼定達(dá)168h，并有效降低IOP。Xu等[37]通過薄膜水化法制備了共負(fù)載噻嗎洛爾和拉坦前列素的mPEG-PCL膠束，并制備得到膠束負(fù)載CL。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示，載藥CL滿足眼部安全性要求，噻嗎洛爾和拉坦前列素在淚液中的持續(xù)釋放時(shí)間分別長達(dá) 120、96h，相對藥理生物利用度(PA)是滴眼液的9.8倍。Wang等[38]制備了含有兩性離子的納米凝膠，負(fù)載藥物左氧氟沙星后原位嵌入到p-HEMA基CL中，模型藥物緩釋時(shí)間長達(dá)10d，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示出良好的生物相容性。

將載藥膠體納米顆粒摻入CL中，雖能有效延長藥物釋放時(shí)間，但如何防止藥物在滅菌及儲存期間的藥物釋放至關(guān)重要。刺激響應(yīng)性納米顆粒根據(jù)不同部位環(huán)境如溫度、pH值、酶等的差異，載體材料的自身性質(zhì)(相態(tài)、形狀、滲透速率、識別性能等)發(fā)生相應(yīng)變化，引起負(fù)載藥物的定點(diǎn)、定時(shí)、定量釋放，提高藥物生物利用度[39-40]。由此，可根據(jù)化學(xué)基團(tuán)或材料聚集體結(jié)構(gòu)對不同刺激的響應(yīng)性能，設(shè)計(jì)制備刺激響應(yīng)性納米顆粒，并將其整合到CL中[31，41-42]。如環(huán)孢素被包裹在基于Eudragit S100(具有pH響應(yīng)性)的納米顆粒中，并隨后被包封在CL中。體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)表明，儲存期內(nèi)藥物在包裝溶液(pH 6.5)中無明顯釋放。在淚液環(huán)境中(pH 7.4)，Eudragit S100的溶解導(dǎo)致納米顆粒形成納米通道/空腔，從而誘導(dǎo)藥物持續(xù)緩慢釋放。兔體內(nèi)研究顯示藥物釋放長達(dá)14d[43]。Kim等[42]采用聚乙烯亞胺(PEI)包裹納米金剛石(ND)，并通過乙?；瘹ぞ厶沁M(jìn)行交聯(lián)，同步負(fù)載噻嗎洛爾，制備了藥物負(fù)載納米凝膠，再進(jìn)一步通過原位聚合法將納米凝膠嵌入到CL內(nèi)部。CL在不含溶菌酶的PBS溶液中孵育期間，噻嗎洛爾幾乎無釋放。有趣的是，由于淚液中的溶菌酶能夠催化殼聚糖中 1，4-β-糖苷鍵的水解，導(dǎo)致納米凝膠部分降解，并緩慢釋放包封的噻嗎洛爾。

4 基于藥物與聚合物基質(zhì)之間的相互作用

環(huán)糊精(cyclodextrin，CD)是一系列環(huán)狀寡糖，具有“內(nèi)疏水、外親水”的特殊分子結(jié)構(gòu)，可以和藥物分子形成包合物，通過“主-客體”相互作用增大藥物分子的溶解度和生物利用度。Xu等[43]通過HEMA、甲基丙烯酸酯化β-CD (MA-β-CD)和三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TRIM)的光聚合反應(yīng)制備得到摻有β-CD的p-HEMA 基水凝膠用于眼部藥物遞送。藥物葛根素的負(fù)載量和體外釋放速率取決于水凝膠中β-CD的含量。兔眼配戴實(shí)驗(yàn)顯示，載葛根素的p-HEMA/β-CD CL的平均藥物停留時(shí)間及生物利用度均高于1%葛根素滴眼液對照組。Hu等[44]將單甲基丙烯酸縮水甘油酯-β-CD(GMA-β-CD)功能單體和MA-β-CD功能交聯(lián)劑共聚制備得到的水凝膠具有更優(yōu)的抗蛋白吸附能力和藥物葛根素包封率，且藥物負(fù)載和釋放行為可以通過單體和交聯(lián)劑的比例進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)同樣顯示出比商用滴眼液更優(yōu)的療效。

圖3 膠體納米顆粒嵌入CL的制備方法。

另一方面，由于大量眼科藥物在生理?xiàng)l件下帶電荷，一些研究者試圖通過在CL基質(zhì)中引入離子相互作用來增加藥物與水凝膠基質(zhì)之間的相互作用，達(dá)到延長藥物釋放時(shí)間的目的。Uchida等[45]在p-HEMA骨架中引入甲基丙烯酰胺丙基三甲苯基氯化銨(MAPTAC)側(cè)鏈，通過離子相互作用增加了陰離子藥物甘菊藍(lán)的負(fù)載量，并將其釋放時(shí)間延長至8h。額外添加陰離子單體，如MAA或甲基丙烯酰氧乙基磷酸酯(MOEP)，可有效防止晶狀體的尺寸變化[46]。Kakisu等[47]利用MAA作為陰離子共聚單體，通過離子配體機(jī)制增加陽離子藥物(加替沙星和莫西沙星)的負(fù)載量，且藥物負(fù)載量與MAA摻入分?jǐn)?shù)成比例增加。體內(nèi)研究表明，采用CL載藥組的小兔淚液中檢測不到細(xì)菌濃度，且與滴眼液參比相比，角膜、房水和晶狀體中的藥物濃度更高。然而，該方法研究主要集中在p-HEMA基水凝膠中，對硅基水凝膠的研究較少，且不適用于遞送中性藥物或陽離子和陰離子藥物的混合物。

5 載藥聚合物薄膜

Ciolino等[48-49]通過紫外聚合法在p-HEMA CL中夾入載藥PLGA膜，用于延長熒光素和環(huán)丙沙星的遞送時(shí)間。該鏡片可持續(xù)釋放藥物超過30d，且通過調(diào)整PLGA與藥物的比例可以改變藥物釋放速率。以相同的方法制備的益康唑負(fù)載CL能夠有效對抗白色念珠菌。Carreira等[50]將負(fù)載萬古霉素的聚乙烯醇-殼聚糖(PVA-CS)交聯(lián)聚合物薄膜夾在均質(zhì)的鏡片基質(zhì)之間。體外藥物可控釋放超過8h，且沒有初始爆釋，為角膜置換手術(shù)后炎癥反應(yīng)的治療提供了可能的新途徑。此外，Maulvi等[51]將替馬洛爾-乙基纖維素納米顆粒載于丙烯酸酯水凝膠中作為植入環(huán)，與普通水凝膠 CL形成三明治結(jié)構(gòu)。體外釋藥研究表明，藥物釋放時(shí)間長達(dá)168h。體內(nèi)研究結(jié)果顯示，與對照組滴眼液(250μg)相比，采用較低的載藥量(150μg)即可將IOP持續(xù)降低達(dá)192h，且該方法不會刺激眼部產(chǎn)生明顯不良反應(yīng)。但是，嵌入載藥聚合薄膜會降低CL的透明度。因此，有效的策略是設(shè)計(jì)一個(gè)中央透明窗口，載有藥物的不透明薄膜區(qū)域位于CL邊緣。

6 結(jié)論及展望

雖然CL作為眼部藥物遞送系統(tǒng)的研究已有較長時(shí)間，但目前基于載藥CL的研究主要使用傳統(tǒng)市售鏡片，藥物釋放持續(xù)時(shí)間較短，優(yōu)勢不明顯。一些對CL進(jìn)行改性的方法會影響CL的關(guān)鍵性能，如負(fù)載納米顆粒會降低CL的透光性；采用分子印跡技術(shù)載藥時(shí)，較高的聚合物交聯(lián)度有利于印記位點(diǎn)的穩(wěn)定，但是會影響CL的透光性、柔韌性和含水量；VE修飾雖然對透光性影響不大，但會降低含水量。另外，載藥CL的制備工藝較難滿足滅菌要求。除了科學(xué)和技術(shù)挑戰(zhàn)，還包括臨床研究成本高、監(jiān)管途徑不明確和老年人接受度差等。

最近，強(qiáng)生公司開發(fā)的負(fù)載抗組胺藥酮替芬的CL上市，這是全球范圍內(nèi)首款獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市的藥物釋放CL。載藥CL實(shí)現(xiàn)更大的商業(yè)化應(yīng)用值得期待，但仍需要科研工作者在以下幾方面開展更深入的研究：(1)根據(jù)CL的不同用法(如日拋型、月拋型和年拋型)和藥物的不同性質(zhì)，設(shè)計(jì)開發(fā)新型水凝膠材料；(2)在關(guān)注藥物負(fù)載和釋放性能的同時(shí)，對載藥CL的光學(xué)和物理性能(如透光性、離子和氧氣透過率、模量、蛋白結(jié)合、潤濕性等)進(jìn)行系統(tǒng)詳細(xì)的表征和優(yōu)化，以滿足配戴舒適度的要求；(3)進(jìn)一步設(shè)計(jì)開發(fā)藥物可控釋放CL，實(shí)現(xiàn)藥物在儲存、滅菌期間無釋放，但在生理溫度、pH或眼部酶條件下加速釋放，達(dá)到特異性治療眼部疾病的目的；(4)開發(fā)智能給藥控釋體系，利用主客體識別技術(shù)等或在CL中植入生物傳感器，將生物傳感與藥物釋放技術(shù)相結(jié)合，通過監(jiān)測藥物濃度、血糖、IOP等，根據(jù)需求實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)藥物的釋放速率。