龔思媛，劉繼紅，李 佳，唐榮珠，廖春蓮

重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院，重慶400000

帕金森病(Parkinson′s disease,PD)是一種以中腦黑質多巴胺神經元進行性退變?yōu)橹?、多系統(tǒng)受累的緩慢進展的神經系統(tǒng)變性疾病[1]，其主要臨床表現分為運動癥狀和非運動癥狀。運動癥狀主要包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直[2]，非運動癥狀主要包括抑郁、嗅覺減退、便秘以及睡眠障礙等[3]。目前，臨床上主要以多巴胺替代療法為主[4]，但長期用藥會產生明顯的副作用，如癥狀波動、異動癥[5]。重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一種利用脈沖磁場對大腦皮質特定部位給予重復刺激的無創(chuàng)神經調控技術[6]。rTMS因其無創(chuàng)、有效、經濟等特點，目前已被廣泛用于治療PD的運動及抑郁癥狀[7]。然而，高頻與低頻rTMS改善PD病人運動和抑郁癥狀研究的療效不一，陳靜等[8]的研究表明，高頻rTMS改善PD病人運動和抑郁癥狀療效優(yōu)于低頻rTMS；Shirota等[9]的研究表明低頻療效更佳。因此，本研究通過Meta分析系統(tǒng)評價高頻與低頻rTMS治療PD病人運動和抑郁癥狀的臨床療效，以期為rTMS治療PD病人的運動及抑郁癥狀的臨床實踐提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

①研究對象：PD病人。②干預措施：高頻組進行高頻(>1 Hz)rTMS治療，低頻組進行低頻(≤1 Hz)rTMS治療。兩組均進行一致的常規(guī)治療(例如藥物、跑步機訓練等)。③結局指標：需至少包括下列一項指標，治療結束后(評估時間≤1周)統(tǒng)一帕金森病評分量表第3部分(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale Part Ⅲ,UPDRS-Ⅲ)評分、改良版統(tǒng)一帕金森病評分量表第3部分(Movement Disorders Society-Unified Parkinson′s Disease Rating Scale Part Ⅲ，MDS-UPDRS-Ⅲ)評分、漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評分。④研究設計：隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)。本Meta分析已在PROSPERO平臺注冊，注冊號：CRD42021266642。

1.1.2 排除標準

會議摘要；結局指標數據不可獲取或無法進行換算；數據錯誤；重復發(fā)表；非中、英文文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索 PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中國生物醫(yī)學文獻數據庫、中國知網、萬方數據庫和維普數據庫中高頻與低頻rTMS治療PD病人運動和抑郁癥狀的RCT研究，檢索時間為建庫至2021年10月17日。采用主題詞+自由詞相結合的方式進行檢索，運用布爾邏輯運算符,同時根據不同數據庫檢索要求進行相應調整。中文檢索詞包括“帕金森病”“帕金森病人”“經顱磁刺激”；英文檢索詞包括為：“Parkinson*”“Paralysis Agitans”“PD”“transcranial magnetic stimulation*”“TMS”“r-TMS”“rTMS”。以PubMed為例，具體檢索策略如下：

#1 "Parkinson disease"[MeSH Terms]

#2 "Parkinson*"[Title]OR"Paralysis agitans"[Title]OR"PD"[Title]

#3 #1 OR #2

#4 "transcranial magnetic stimulation"[MeSH Terms]

#5 "transcranial magnetic stimulation*"[Title/Abstract]OR "TMS"[Title/Abstract]OR"r-TMS"[Title/Abstract]OR "rTMS"[Title/Abstract]

#6 #4 OR #5

#7 "random*"[Title/Abstract]OR "allocate*"[Title/Abstract]OR "assign*"[Title/Abstract]OR "cross over*"[Title/Abstract]OR "crossover*"[Title/Abstract])OR "ontrolled"[Title/Abstract]

#8 #3 AND #6 AND #7

1.3 文獻篩選與數據提取

由2名研究者獨自閱讀文獻標題和摘要進行初步篩選，初篩后使用自行設計的數據提取表提取數據并交叉核對，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文確定是否納入，必要時通過郵件聯系原作者獲取相關重要數據，如有分歧則共同討論或與第3名研究人員協(xié)商確定結果。資料提取內容包括：①基本特征，如年齡、性別、H-Y分期、病程、干預措施；②rTMS治療特征，如部位、強度、頻率、每日的刺激脈沖數、治療次數、持續(xù)時間、評估時間。

文獻中若有均數(Mean)和標準差(SD)的改變量，則直接提?。蝗粑疵鞔_描述，則使用以下公式計算改變量：

Mean改變量=Mean治療后-Mean治療前

1.4 納入研究的偏倚風險評價

由2名研究人員獨自使用Cochrane手冊RCT偏倚風險評估工具對納入文獻進行偏倚風險評價，并交叉核對結果，如有分歧則需共同討論或與第3名研究人員協(xié)商確定結果。

1.5 統(tǒng)計學方法

使用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。本研究結局指標均為定量資料，若結局指標使用同一測量工具則選擇加權均方差(mean difference，MD)為效應量，并計算其95%置信區(qū)間(CI)，否則選擇標準化均方差(standardised mean difference，SMD)，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。對研究進行異質性檢驗，若P>0.05且I2<50%，則認為異質性較小，采用固定效應模型；若P≤0.05且I2≥50%，則認為異質性較大，采用隨機效應模型，并進一步分析異質性來源，排除明顯臨床異質性后，如僅存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型合并效應量，否則僅行描述性分析。使用逐一排除每篇文獻的方法進行敏感性分析，以評價 Meta分析結果的穩(wěn)定性。若納入文獻超過10篇，則繪制漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過計算機初步檢索到1 804篇文獻，經軟件查重后得到 924篇。閱讀文獻標題和摘要進行初篩，剔除不符合納入及排除標準的文獻769篇，剩余155篇；閱讀全文后，147篇文章被排除，最終納入8項[8-15]RCT文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果

2.2 納入文獻的基本特征與質量評價

納入文獻發(fā)表于2013年—2020年，涉及424例病人，其中高頻組211例，低頻組213例。納入研究的基本特征見表1，治療特征見表2，文獻質量評價結果見表3。

表2 納入研究的治療特征

表3 納入研究的方法質量評價

2.3 Meta分析結果

2.3.1 高頻與低頻rTMS對PD病人運動癥狀的改善

本研究納入的8篇[8-15]文獻均比較了兩組治療前后UPDRS-Ⅲ或MDS-UPDRS-Ⅲ評分。兩組異質性較低(P=0.81I2=0%),采用固定效應模型進行分析,結果顯示兩組改善PD病人運動癥狀差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.15,95%CI(-0.34,0.05),P=0.14]，見圖2。

圖2 兩組改善PD病人運動癥狀的Meta分析森林圖

2.3.2 高頻與低頻rTMS對PD病人抑郁癥狀的改善

本研究納入的5篇[8-9,11,13,15]文獻比較了兩組治療前后HAMD量表評分。異質性檢驗結果顯示較低(P=0.62I2=0%),采用固定效應模型進行分析,結果顯示兩組改善PD病人抑郁癥狀差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.29,95%CI(-2.31,-0.28),P=0.01]，見圖3。

圖3 兩組改善PD病人抑郁癥狀的Meta分析森林圖

2.3.3 亞組分析

根據不同刺激部位M1、DLPFC、SMA分別對運動癥狀與抑郁癥狀療效做亞組分析，運動癥狀的亞組分析顯示，研究異質性較低(P=0.81I2=0%),采用固定效應模型進行分析,結果顯示差異無統(tǒng)計學意義[SMD=-0.15,95%CI(-0.34,0.05),P=0.14]，見圖4。抑郁癥狀的亞組分析顯示，研究異質性較低(P=0.62I2=0%),采用固定效應模型進行分析,結果顯示差異有統(tǒng)計學意義[MD=-1.29,95%CI(-2.31,-0.28),P=0.01]，見圖5。

2.4 發(fā)表偏倚與敏感性分析

由于本研究中納入文獻數量少于10篇，故未進行發(fā)表偏倚分析，可能存在發(fā)表偏倚。逐一排除每篇文獻進行敏感性分析，結果與排除前相比無明顯改變，說明本研究整體結果具有穩(wěn)定性。

3 討論

3.1 高頻與低頻rTMS對PD病人運動癥狀的影響

以往的Meta分析將高頻rTMS、低頻rTMS分別與假刺激比較，間接探討高頻與低頻rTMS治療PD病人運動癥狀的療效[16-17]。Chou等[16]Meta分析結果表明兩組治療PD病人運動癥狀療效無差異，然而Yang等[17]Meta分析結果顯示高頻rTMS改善PD病人運動癥狀效果優(yōu)于低頻rTMS。本研究納入424例PD病人，將高頻與低頻rTMS治療運動癥狀療效直接進行Meta分析，結果顯示兩組治療PD病人運動癥狀療效差異無統(tǒng)計學意義(P=0.14)，高頻與低頻rTMS在不同刺激部位療效差異仍無統(tǒng)計學意義(P=0.61)。

PD是由基底神經節(jié)和皮質區(qū)異常神經元活動引起,M1、DLPFC、SMA是rTMS治療PD病人運動癥狀的常用靶點[16]。影響rTMS療效的因素主要有刺激靶點、刺激頻率、刺激強度等，其中頻率是rTMS 最為重要的參數[18]。高頻rTMS可通過提高初級運動皮質興奮性，激活相應的皮質運動神經元，主要改善PD病人運動遲緩及精細運動，而低頻rTMS能降低皮質的興奮性，主要緩解PD病人運動僵直[19-21]?！吨袊两鹕≈貜徒涳B磁刺激治療指南》[22]認為高頻rTMS可有效改善PD病人運動遲緩癥狀，但對PD病人的震顫改善不明顯；而低頻rTMS可改善PD病人姿勢和步態(tài)障礙。本研究發(fā)現,高頻與低頻rTMS改善UPDRS-Ⅲ評分差異無統(tǒng)計學意義，可能的原因為：①納入人群為常規(guī)PD病人，未對PD病人進行運動亞型分組。②UPDRS-Ⅲ評分包含全部運動癥狀，而高頻與低頻rTMS改善不同運動亞型PD病人療效不同。因此，今后需開展更多高質量研究，進一步探討高頻與低頻rTMS對不用亞型PD病人的療效，同時還需根據PD的運動亞型使用針對性的評估方式對高頻和低頻rTMS的療效進行評估，從而探討最佳治療參數。

3.2 高頻與低頻rTMS對PD病人抑郁癥狀的影響

rTMS改善PD病人抑郁癥狀與調節(jié)大腦皮層功能的不對稱性和腦內神經遞質及受體有關[23]。前額葉-邊緣系統(tǒng)紊亂為PD病人伴抑郁的發(fā)病機制之一，因此，DLPFC為rTMS治療PD伴抑郁病人的常用靶點[24]，并且基于區(qū)域間活動不平衡的理論基礎(右側DLPFC過活躍和左側DLPFC欠活躍)[25]，左側DLPFC的高頻rTMS常用于緩解PD相關的抑郁癥狀，已被國內外指南列為B級推薦[22,26]。目前已有諸多研究證實高頻rTMS可用于改善PD病人抑郁癥狀，并且國內指南[22]認為雙側M1區(qū)的高頻rTMS也可能有助于改善PD病人的抑郁癥狀，但低頻rTMS相關證據較少，療效尚無定論[27]。

本研究發(fā)現，高頻rTMS治療抑郁癥狀效果優(yōu)于低頻rTMS，亞組分析結果顯示不同刺激部位的高頻與低頻rTMS對抑郁癥狀的療效差異有統(tǒng)計學意義(P=0.01)?？赡艿脑驗椋孩購难芯吭O計方面解釋，總脈沖數是rTMS治療的重要參數，本研究納入有關抑郁癥狀研究數量較少，且有2篇研究[13，15]低頻rTMS組給予的刺激脈沖數少于高頻rTMS組，這可能會影響低頻rTMS療效。②從生理病理機制方面解釋，單胺能神經遞質系統(tǒng)變性是PD病人抑郁的病理生理基礎之一[24]，rTMS可通過增加皮層興奮性或通過調節(jié)神經遞質改善PD病人的抑郁癥狀；也可能通過改善腦血流量減輕PD病人抑郁癥狀[22]。高頻rTMS在以上機制中對PD病人抗抑郁的療效可能優(yōu)于低頻rTMS。

3.3 本研究的局限性

①納入中文文獻較多，文獻質量一般，可能存在偏倚風險。②納入結局指標較單一，今后仍需增加有關PD病人運動及抑郁癥狀的指標來驗證本研究結論。③納入文獻的rTMS刺激參數如刺激靶點、刺激強度、線圈形狀及治療療程存在一定的差異，因而可能對治療效果的真實性產生影響，也可能影響此次Meta分析結果的可靠性。

4 小結

本研究結果表明，高頻rTMS治療PD病人抑郁癥狀療效更佳，而高頻與低頻rTMS治療PD病人運動癥狀療效相似。臨床上為PD病人選擇最佳rTMS刺激方案尤為重要，護理人員可與醫(yī)生、康復治療師共同參與制定PD病人治療計劃，當PD病人存在抑郁癥狀時可優(yōu)先選擇高頻rTMS，并結合PD病人運動癥狀分型選擇個性化的rTMS治療。考慮到納入文獻的局限性，今后需更大樣本量、設計嚴謹、高質量、多中心研究來驗證本研究結論。