周仕海，熊亞群，羅 平

0 引言

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種原因不明的慢性自身免疫性疾病，可累及多個器官系統(tǒng)，最常見皮膚、關(guān)節(jié)和腎臟，以及血液、神經(jīng)和心血管系統(tǒng)受累。狼瘡性腎炎(Lupus nephritis，LN)發(fā)生在大約1/3的SLE患者中，是最常見的嚴重狼瘡表現(xiàn)[1]。B淋巴細胞刺激因子(B lymphocyte stimulator，Blys)與SLE的發(fā)病機制密切相關(guān)，在SLE患者中常發(fā)現(xiàn)Blys過度表達。貝利尤單抗是一種重組人IgG1-λ單克隆抗體，可特異性抑制可溶性Blys，阻止其與B細胞表面的受體結(jié)合，促進自身反應(yīng)性細胞凋亡，進而減少B細胞分化為產(chǎn)生自身抗體的漿細胞[2]。當前，貝利尤單抗在成人SLE患者的療效已得到證實，美國、日本及歐洲于2019年批準其用于兒童SLE，我國尚未見貝利尤單抗用于兒童SLE伴LN的臨床報道，本文首次就貝利尤單抗治療兒童SLE伴LN的病例進行報道。

1 病例資料

患兒，女，14歲，體重 69.4 kg，以“反復(fù)顏面紅斑、關(guān)節(jié)腫痛3年余、發(fā)熱半月”為主訴于2021年8月4日收治于中南大學湘雅醫(yī)院。2018年3月患兒無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)顏面部大片紅斑，伴發(fā)熱，體溫波動在38～39 ℃，雙下肢腫痛，活動受限，免疫學指標中抗核抗體系列：抗nRNP/Sm(+)，抗核糖體P蛋白(+)，抗核小體(+)，ANA滴度1∶160，抗Sm(+)，抗dsDAN(+)，抗組蛋白(+)，血清補體(C3/C4)檢測：補體C3 0.212 g/L，補體C4 0.045 4 mg/L，ESR 109 mm/h；24 h尿蛋白量為460 mg；腎穿刺活檢病理提示：彌漫球性增生性LN IIb型，免疫熒光：IgA(+++)，IgG(++++)，IgM(+++)，C3(++)，C1q(+++)。診斷為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(重型)、彌漫性增生性狼瘡性腎炎IIb，予甲潑尼龍900 mg+環(huán)磷酰胺0.8 g沖擊，繼以甲潑尼龍片48 mg/d、羥氯喹0.3 g qd、嗎替麥考酚酯0.75 g bid治療原發(fā)病。2018年6月25日患者達到完全緩解、尿蛋白轉(zhuǎn)陰，激素逐漸減量。2019年9月再次出現(xiàn)狼瘡活動，表現(xiàn)為發(fā)熱(最高體溫39.0 ℃)、畏寒、寒戰(zhàn)、雙膝關(guān)節(jié)疼痛、面頸部皮疹、口腔潰瘍、雙下肢皮膚紫癜(以臀部和雙小腿為主)，檢查提示多種自身抗體陽性，C3、C4持續(xù)降低、血液系統(tǒng)受累(WBC 2.2×109/L，Hb 71.0 g/L，PLT 121×109/L)，調(diào)整甲潑尼龍片至48 mg/d，余治療同前，效果欠佳。2020年11月激素逐漸減量至4 mg qd后，患兒出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛，以雙膝關(guān)節(jié)為主，影響行走，夜間疼痛加重，日間活動時疼痛較明顯，調(diào)整甲潑尼龍片至24 mg qd(每月減量4 mg)，余治療不變。4個月后患兒再次出現(xiàn)間斷關(guān)節(jié)疼痛，顏面部皮疹加深，且無明顯誘因開始出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫 40 ℃，間斷嘔吐，復(fù)查狼瘡全套顯示多種抗體陽性、高滴度，補體C3、C4仍較低(C3:0.278 g/L，C4:0.065 5 g/L)，CRP 72.4 mg/L，ESR 100 mm/h，尿常規(guī)示尿蛋白0.3 g/L、潛血3+(200/μl)，血常規(guī)WBC 2.9×109/L，Hb 105.0 g/L，PLT 116×109/L。鑒于患兒SLE反復(fù)發(fā)作，多次大劑量甲潑尼龍加環(huán)磷酰胺沖擊療效欠佳，加之長期大劑量使用激素可能存在不良反應(yīng)，與患兒家長溝通后，決定試用貝利尤單抗(10 mg/kg，前3劑每2周1次，之后每4周1次)聯(lián)合標準治療方案(甲潑尼龍 20 mg qd+嗎替麥考酚酯0.75 g bid+羥氯喹 0.2 g qd)治療。治療4個月后，患者血液系統(tǒng)受累情況，尤其是貧血得到明顯改善，補體C3、C4明顯上升，ESR顯著下降，CRP達到正常值。甲潑尼龍片給藥劑量逐漸減至4 mg，蛋白尿持續(xù)陰性、無關(guān)節(jié)腫痛、無發(fā)熱、皮疹消退。與治療前相比，患兒臨床癥狀明顯改善，目前患兒病情仍在持續(xù)穩(wěn)定改善中，SLEDAI 評分為4分，為輕度SLE活動。各項臨床指標變化見表1。

表1 多次貝利尤單抗聯(lián)合標準方案治療后患兒各項指標變化

2 討論

2.1 免疫抑制劑治療方案調(diào)整 本例患兒“系統(tǒng)性紅斑狼瘡(重型)、活動性狼瘡性腎炎”診斷明確，主要表現(xiàn)為反復(fù)多關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱，血液系統(tǒng)受累，多種自身抗體陽性，補體C3、C4持續(xù)低下，腎穿刺病理示彌漫球性增生性LN ⅡB型。根據(jù)《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》推薦，對于經(jīng)糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療效果不佳、不耐受或復(fù)發(fā)的SLE 患者，可考慮使用生物制劑進行治療[3]。由于患兒病情反復(fù)，經(jīng)多次大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療，繼予足量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯片治療后，療效不佳。為了降低疾病活動度、預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，調(diào)整治療方案為甲潑尼龍20 mg qd(每月減量4 mg)聯(lián)合嗎替麥考酚酯0.75 g bid及羥氯喹 0.2 g qd的基礎(chǔ)上加用貝利尤單抗，聯(lián)合治療4個月后，患兒補體C3、C4持續(xù)上升，CRP、ESR、Hb、PLT等也較前明顯改善，SLEDAI-2000評分由15分下降至4分，疾病活動度由重度降至輕度。目前患兒臨床癥狀得到明顯改善，病情持續(xù)穩(wěn)定，糖皮質(zhì)激素減至最低維持劑量，治療過程中未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

2.2 貝利尤單抗用于兒童SLE和LN的療效 與成人相比，兒童SLE的疾病活動性、發(fā)病率和死亡率，以及其他器官包括腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)受累率均明顯增加，通常需要更早、更積極的免疫抑制藥物治療以控制疾病[4-5]。貝利尤單抗是首個獲FDA批準用于治療SLE的生物制劑，多個臨床研究均已證實其對兒童SLE及LN均有較好的療效。一項貝利尤單抗治療39例SLE患兒的有效性和安全性研究顯示[6]，41% 的患兒在使用貝利尤單抗治療3個月后獲得良好的臨床反應(yīng)，其中18%的患兒C3水平至少提高 25%，44%的患兒抗 dsDNA 值下降至少25%；至第6個月時，獲得良好臨床反應(yīng)的患兒比例進一步提高至65%，平均潑尼松等效劑量從17 mg/d降至11 mg/d，且35%的SLE患兒實現(xiàn)糖皮質(zhì)激素減停。在患有活動性SLE兒童中進行的II期PLUTO研究表明，與安慰劑組相比，貝利尤單抗組在52周時達到SRI-4(SLE responder index-4，SLE反應(yīng)指數(shù)-4)及SRI-6患兒與安慰劑組比較明顯偏高(SRI-4：52.8%vs. 43.6%；SRI6：41.2%vs. 34.2%)；SLE嚴重發(fā)作的患兒數(shù)明顯少于安慰劑組(17.0%vs. 35.0%)，且發(fā)作頻率更低、發(fā)作中位時間間隔更長(159.5 dvs. 82 d)，嚴重復(fù)發(fā)的風險也較安慰劑組降低64%[7]。主要終點SRI-4的貝葉斯分析表明，貝利尤單抗用于兒童SLE具有良好的獲益[8]。

除了對SLE有顯著的療效外，貝利尤單抗也可改善兒童LN的治療結(jié)局。在上述PLUTO研究開始時伴有腎臟受累的患兒，貝利尤單抗組40%的患兒在終點時獲得腎臟緩解，而安慰劑組僅為12.5%；此外，研究終點第52周出現(xiàn)新的腎臟受累患兒例數(shù)也少于安慰劑組(9.3%vs.12.5%)[7]；另一項貝利尤單抗治療兒童狼瘡性腎炎III期臨床研究表明，經(jīng)貝利尤單抗治療后，出現(xiàn)主要腎臟療效應(yīng)答(Primary efficacy renal response，PERR)及完全腎臟反應(yīng)(Complete remission rate，CRR)患兒明顯高于安慰劑組，發(fā)生腎臟相關(guān)事件或死亡風險的患兒比例顯著低于安慰劑組[9]。Fontana等[10]首次報道1例經(jīng)大劑量糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗及環(huán)磷酰胺等治療后仍無效，最終進展為嚴重LN的患兒，予貝利尤單抗治療6個月后，其臨床癥狀得到明顯改善，疾病活動度由重度降至輕度(SLEDAI評分由38分降至10分)，關(guān)節(jié)炎癥狀逐漸改善；血清補體C3和C4、抗dsDNA抗體滴度、蛋白尿、血尿快速恢復(fù)至正常值范圍；在糖皮質(zhì)激素減量過程中，腎功能趨于正常，且患者在使用貝利尤單抗治療過程中，耐受性良好，未發(fā)生不良事件。

本例患兒接受貝利尤單抗治療后，血肌酐清除率(Scr)及尿素氮較治療前均明顯下降，同時白蛋白/球蛋白比值(Albumin/globulin ratio，AGR)也較治療前明顯上升，與既往報道結(jié)果相似[11]。有報道，低AGR與亞洲SLE患者最終發(fā)展為LN的風險增加密切相關(guān)，同時AGR也可作為LN預(yù)后的潛在指標[12-13]。盡管暫未再次行腎穿刺活檢，本病例中患兒在貝利尤單抗聯(lián)合標準治療前AGR降低，給予貝利尤單抗治療4次后，AGR升高至正常范圍，尿蛋白持續(xù)陰性，這也提示貝利尤單抗可延緩患兒LN進展。

2.3 貝利尤單抗對貧血的影響 本病例中，貝利尤單抗可明顯改善SLE患兒的貧血癥狀，患兒用藥前已出現(xiàn)明顯的血液系統(tǒng)受累，主要表現(xiàn)為貧血，經(jīng)貝利尤單抗聯(lián)合標準方案治療后，Hb及RBC逐漸升高，至末次給藥前均上升至正常范圍內(nèi)。SLE相關(guān)性貧血是由抗紅細胞自身抗體介導(dǎo)RBC的破壞增加引起的,而自身抗體則由組織和循環(huán)自身反應(yīng)性B細胞產(chǎn)生[14]，貝利尤單抗通過結(jié)合可溶性BLys，抑制B細胞(包括自身反應(yīng)性B細胞)存活，并減少B細胞向產(chǎn)生Ig的漿細胞分化，導(dǎo)致自身抗體產(chǎn)生減少。因此，貝利尤單抗可能是SLE免疫相關(guān)性貧血，尤其是難治性免疫相關(guān)性貧血患者的新治療方案，但其具體機制還有待進一步研究。

2.4 貝利尤單抗在SLE患兒中的安全性 總體上，貝利尤單抗在兒童中的不良反應(yīng)發(fā)生率與成人相似(35.8%vs. 36.2%)，但帶狀皰疹的發(fā)生率高于成人(9.4%vs. 3.8%)[15]。最常見的不良反應(yīng)為感染，包括上呼吸道感染、蜂窩組織炎、肺炎和泌尿道感染[16-18]，輸液反應(yīng)、超敏反應(yīng)，關(guān)節(jié)痛、頭痛也常被報告[19]。盡管貝利尤單抗致惡性腫瘤僅在成人臨床試驗中有報道[9]，但在兒童中也需要關(guān)注。最近，貝利尤單抗在中國健康志愿者的安全性研究表明，皮下給藥的不良反應(yīng)總發(fā)生率較靜脈給藥高，兩種給藥途徑不良反應(yīng)發(fā)生類型不盡相同，其中皮下注射常見不良反應(yīng)為注射部位疼痛(79.2%)、口咽痛(20.8%)、口腔潰瘍(6.7%)、中性粒細胞減少(16.7%)、血尿(12.5%)及血液 IgM 降低(12.5%)；而靜脈給藥以腹瀉(16.7%)、血尿酸升高(16.7%)、白細胞計數(shù)升高(16.7%)、上呼吸道感染(16.7%)及疲憊(16.7%)較常見[20]。Stohl等[21]報道，接受貝利尤單抗治療的患者中，2.7%的患者出現(xiàn)了抑郁，0.4%的患者出現(xiàn)嚴重的自殺傾向。與成人SLE患者比較，兒童SLE的神經(jīng)精神癥狀更為突出。此外，由于經(jīng)常去醫(yī)院、服用多種藥物以及感覺與同齡人不同，SLE兒童更容易出現(xiàn)抑郁和焦慮[22-23]。因此，貝利尤單抗應(yīng)用于兒童時，需特別關(guān)注其神經(jīng)精神的不良反應(yīng)，包括癲癇、抑郁、自殺傾向等。在PLUTO 研究中，貝利尤單抗組患兒抑郁或自殺傾向的發(fā)生率為1.9%[7]，安慰劑組有8%自殺意念的不良事件發(fā)生，貝利尤單抗組尚未發(fā)生該類事件，兩組均無自殺事件的報告。因此兒童在行貝利尤單抗治療之前，應(yīng)進行全面系統(tǒng)的心理健康狀況評估，特別是有精神疾病史的患兒。本例患兒對貝利尤單抗耐受性良好，用藥期間未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)或不良事件。

目前，患兒病情仍在持續(xù)改善中，在糖皮質(zhì)激素減量至4 mg維持劑量后未出現(xiàn)SLE復(fù)發(fā)和加重，未再發(fā)生貧血，尿蛋白持續(xù)陰性。患兒對貝利尤單抗具有良好的耐受性，無不良反應(yīng)或不良事件發(fā)生。此病例提示貝利尤單抗能夠持久控制兒童SLE疾病活動，減少糖皮質(zhì)激素用量，減少腎臟、關(guān)節(jié)、皮膚等損傷，改善血液系統(tǒng)受累。