潘 晨，田 月，郭明星，張志琪，崔向麗*

0 引言

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白-2抑制劑(Sodium-glucose-cotransporter-2 inhibitors，SGLT2i)通過抑制腎小管近端SGLT2介導(dǎo)的葡糖糖吸收，增加尿糖排出而降低血糖[1-2]。美國食品藥品監(jiān)督管理局(The US Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)在2016年6月14日發(fā)布警告，卡格列凈和達(dá)格列凈可導(dǎo)致腎毒性，臨床使用過程中發(fā)現(xiàn)有使用SGLT2i導(dǎo)致腎毒性的病例報道[3]。但相繼有越來越多的研究報道SGLT2i并未增加腎毒性風(fēng)險[4-8]。指南對于合并慢性腎臟病的糖尿病患者推薦使用SGLT2i[9-10]。目前，關(guān)于SGLT2i是否增加腎毒性風(fēng)險仍存在一定爭議[11-12]。故本研究在比較不同SGLT2i增加腎毒性風(fēng)險大小的基礎(chǔ)上，調(diào)查分析SGLT2i腎毒性的特點、預(yù)后特征以及影響預(yù)后的危險因素，提示臨床警惕SGLT2i引起的腎毒性。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 FDA先后批準(zhǔn)上市4種SGLT2i，見表1。以4種SGLT2i藥物通用名和對應(yīng)的商品名檢索美國FAERS數(shù)據(jù)庫，提取2013年1月1日至2021年3月31日共33個季度收集到的不良事件報告。為提高研究的精確性，去除SGLT2i未列于首要懷疑藥物的報告，篩選出以SGLT2i為目標(biāo)藥物或首要懷疑藥物報告進(jìn)行分析[13]。

表1 美國上市的4種SGLT2i

1.2 腎毒性術(shù)語 FAERS數(shù)據(jù)庫采用國際醫(yī)學(xué)用語詞典(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，Med-DRA)中的首選術(shù)語(Preferred terms，PT)編碼不良事件，本研究在參考既往有關(guān)腎毒性研究基礎(chǔ)上[14-15]，檢索Med-DRA 23.0版本，確定25個與腎毒性不良事件相關(guān)PT：急性腎損傷Acute kidney injury[10069339]、腎損傷Renal injury[10061481]、腎炎Nephritis[10029117]、腎病Nephropathy[10029151]、腎小管壞死Renal tubular necrosis[10038540]、血肌酐升高Blood creatinine increased[10005483]、腎肌酐清除率降低Creatinine renal clearance decreased[10011372]、腎小球濾過率降低Glomerular filtration rate decreased[10018358]、腎小球濾過率異常Glomerular filtration rate abnormal[10018356]、腎肌酐清除率異常Creatinine renal clearance abnormal[10068447]、血肌酐異常Blood creatinine abnormal[10005481]、氮質(zhì)血癥Azotaemia[10003885]、腎臟功能檢查異常Renal function test abnormal[10061480]、小管間質(zhì)性腎炎Tubulointerstitial nephritis[10048302]、血尿素升高Blood urea increased[10005851]、腎功能損害Renal impairment[10062237]、腎前性腎衰Prerenal failure[10072370]、腎衰Renal failure[10038435]、尿排出量降低Urine output decreased[10059895]、少尿Oliguria[10030302]、無尿Anuria[10002847]、白蛋白尿Albuminuria[10001580]、尿蛋白檢出Protein urine present[10053123]、蛋白尿Proteinuria[10037032]、透析Dialysis[10061105]。

1.3 評價方法 本研究采用報告比值法(Reporting odds ratio，ROR)、比例報告比值法(Proportional reporting ratio，PRR)、貝葉斯置信度遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN)和伽馬泊松分布縮減法(Multi-item gamma passion shrinker，MGPS)這4種方法評價SGLT2i和腎毒性的相關(guān)性。表2和表3列舉了4種方法的計算公式和評價標(biāo)準(zhǔn)[15]。

表2 4種方法的公式和評價標(biāo)準(zhǔn)

表3 比值失衡分析法四格表

1.4 統(tǒng)計方法 本研究采用描述性分析統(tǒng)計方法，以頻數(shù)(百分比)描述分類變量，采用卡方檢驗或費舍爾精確檢驗，以雙側(cè)P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。使用R語言3.3.2版本進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。

2 結(jié)果

2.1 SGLT2i腎毒性報告篩選流程 2013年1月1日至2021年3月31日，共收到不良事件報告14 672 751份，腎毒性報告269 598份。SGLT2i相關(guān)不良事件報告52 337份，其中SGLT2i并非首要懷疑藥物2 912份，剔除后共得到49 425份SGLT2i相關(guān)不良事件報告，其中4 663份(9.43%，4 663/49 425)SGLT2i腎毒性報告。見圖1。

圖1 FAERS數(shù)據(jù)庫SGLT2i腎毒性事件篩選流程圖

2.2 SGLT2i腎毒性報告基本信息 4 663份SGLT2i腎毒性報告中，SGLT2i腎毒性事件報告數(shù)量于2013-2015年逐年增加，2016年至2021年3月逐年降低，2015年報告數(shù)量最多，占21.08%(983/4 663)；除了年齡不詳患者(31.05%)，中年患者(45～64歲)比老年患者(≥65歲)報告數(shù)量多(39.2%vs. 21.23%)；除性別不詳患者(13.69%)，男性患者比女性患者報告數(shù)量多(47.76%vs.38.28%)；報告者以醫(yī)療人員為主(78.51%)；81.88%報告來自北美洲(見表4)。

表4 FAERS數(shù)據(jù)庫收到的SGLT2i腎毒性報告的基本特征(2003年1月1日至2021年3月31日)

報告腎毒性的SGLT2i中，報告數(shù)量最多的是卡格列凈3 075例(65.94%)，其次是恩格列凈879例(18.85%)和達(dá)格列凈693例(14.86%)，最晚上市(2017年12月)的埃格列凈報告例數(shù)最少，為16例(0.34%)。

患者應(yīng)用SGLT2i最主要是治療糖尿病(3 212例,68.8%)，另外36例(0.77%)治療心力衰竭和2例(0.04%)治療慢性腎臟疾病，其余1 365例(29.92%)患者適應(yīng)證不詳。臨床結(jié)局：死亡患者146例(3.13%)，嚴(yán)重威脅患者生命378例(8.11%)，導(dǎo)致住院的最多(1 863例,48.81%)。

2.3 4種方法檢測SGLT2i腎毒性信號 結(jié)果顯示，除埃格列凈，SGLT2i整體和卡格列凈、達(dá)格列凈都達(dá)到陽性信號標(biāo)準(zhǔn)，陽性信號評價標(biāo)準(zhǔn)見表2和表3，本研究的具體結(jié)果見表5。在所有SGLT2i中，卡格列凈的ROR、PRR、IC、EBGM值最高，其次是達(dá)格列凈、恩格列凈，這兩者ROR、PRR、IC、EBGM值相近。埃格列凈相關(guān)腎毒性報告例數(shù)較少，為16例，ROR、PRR、MGPS 3種方法未達(dá)到陽性信號標(biāo)準(zhǔn)，僅BCPNN一種方法達(dá)到陽性信號標(biāo)準(zhǔn)。

表5 4種方法檢測SGLT2相關(guān)腎毒性信號

2.4 SGLT2i腎毒性預(yù)后分析 分析不同藥品腎毒性導(dǎo)致的死亡比例和住院比例(見圖2)，4種藥品腎毒性導(dǎo)致的死亡比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.45)；4種藥品腎毒性導(dǎo)致的住院比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.012)。

圖2 4種SGLT2i對應(yīng)的腎毒性報告數(shù)、死亡比例和住院比例

分析不同年齡階段對應(yīng)的SGLT2i腎毒性導(dǎo)致的死亡比例和住院比例(見圖3)，不同年齡階段SGLT2i腎毒性導(dǎo)致的死亡比例差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，≥85歲年齡段死亡比例最高(16.67%)；不同年齡階段SGLT2i腎毒性導(dǎo)致的住院比例差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，18～44歲年齡段住院比例最高(86.93%)。

圖3 不同年齡對應(yīng)的腎毒性報告數(shù)、死亡比例和住院比例

進(jìn)一步分析不同性別對應(yīng)的SGLT2i腎毒性導(dǎo)致的死亡比例和住院比例，死亡比例女性2.8%，男性3.91%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.06)；住院比例女性68.74%，男性67.72%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.11)。

3 討論

亞組分析結(jié)果表明，卡格列凈陽性信號強度最大，達(dá)格列凈和恩格列凈次之，埃格列凈未達(dá)到陽性信號評價標(biāo)準(zhǔn)。提示臨床應(yīng)用SGLT2i時，仍需警惕腎毒性風(fēng)險，尤其在應(yīng)用卡格列凈時，注意監(jiān)測患者腎臟功能和電解質(zhì)水平。埃格列凈在腎毒性方面相對安全，但仍需更多的前瞻性臨床試驗和不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)來評價其在腎臟方面的安全性。

雖然目前EMPA-REG OUTCOME[16]、CANVAS項目[17]、DECLARE-TIMI 試驗[18]以及EMPEROR-Reduced[19]等幾項大型臨床試驗的結(jié)果表明，SGLT2i未增加腎毒性風(fēng)險，但是美國FDA在2016年發(fā)布關(guān)于卡格列凈和達(dá)格列凈相關(guān)腎毒性風(fēng)險的警告，藥物警戒相關(guān)研究也證實了SGLT2i有腎臟損傷相關(guān)風(fēng)險，臨床也有相關(guān)的病例報道[20-23]。SGLIT2i腎毒性的機(jī)制可能與SGLT2i改變腎小球血流動力學(xué)、減少有效血容量、加劇腎髓質(zhì)缺氧等相關(guān)。然而，關(guān)于卡格列凈的ROR、PRR、IC、EBGM值均最高，具體發(fā)生機(jī)制目前尚不明確，考慮不同SGLT2i的選擇性差異可能是原因之一，不同SGLT2i對SGLT2位點與SGLT1位點的選擇性比值分別為：卡格列凈250倍、達(dá)格列凈>1 200倍、恩格列凈>2 500倍[24]。故從藥代動力學(xué)角度分析，考慮卡格列凈對SGLT2的選擇性稍差可能是腎毒性較高的原因之一。

分析SGLT2i腎毒性報告的特點，發(fā)現(xiàn)2016年后SGLT2i相關(guān)腎毒性發(fā)生數(shù)量逐漸減少，這可能是由于2016年美國FDA發(fā)布對卡格列凈和達(dá)格列凈引起腎毒性的警告，引起醫(yī)療人員注意，促進(jìn)SGLT2i的合理使用；另一方面，恩格列凈、達(dá)格列凈和埃格列凈腎毒性風(fēng)險低于卡格列凈，隨著它們的廣泛應(yīng)用，SGLT2i相關(guān)腎毒性數(shù)量逐漸減少。報告中年輕患者比例更高，提示即使在年輕患者中，腎毒性的風(fēng)險也不容忽視。報告中男性患者所占的比例高于女性患者，但是否男性患者更容易發(fā)生腎毒性在此研究中不能得出結(jié)論。

比較4種SGLT2i腎毒性的預(yù)后特點，發(fā)現(xiàn)卡格列凈腎毒性導(dǎo)致的住院比例最高(61.43%)，提示對使用卡格列凈的患者尤其需要警惕腎毒性。進(jìn)一步分析影響SGLT2i腎毒性預(yù)后的因素，發(fā)現(xiàn)≥85歲年齡段死亡比例最高(16.67%)，提示高齡患者的腎毒性可能更加嚴(yán)重，但是住院比例最高的是18～44歲年齡段(86.93%)，考慮可能由于年輕患者對發(fā)生腎毒性更加重視并積極治療。

本研究存在一定的局限性：FEARS數(shù)據(jù)庫只有發(fā)生了不良事件的患者信息，沒有用藥總?cè)巳盒畔?，故無法計算SGLT2腎毒性的發(fā)生率；FEARS數(shù)據(jù)庫缺乏患者基礎(chǔ)腎功能信息，無法描述患者基礎(chǔ)腎功能情況；本研究得到SGLT2i和腎毒性存在統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)，實際因果關(guān)系和具體作用機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

綜上，目前在糖尿病合并慢性腎臟疾病患者中，SGLT2i得到廣泛應(yīng)用，但與此同時，SGLT2i腎毒性風(fēng)險仍不容忽視，尤其是使用卡格列凈的患者，應(yīng)密切關(guān)注患者腎功能，監(jiān)測患者血清肌酐、尿量、血清鉀和血壓等指標(biāo)。對于發(fā)生SGLT2i腎毒性的患者，更需警惕≥85歲年齡段患者的死亡風(fēng)險。