董文匯 王秀君

(1濰坊市人民醫(yī)院耳鼻喉科，山東 濰坊 261041；2安丘市市立醫(yī)院耳鼻喉科)

突發(fā)性耳聾(SSHL)屬急性神經(jīng)性感音性聽力損害，發(fā)病率約為10/10萬，并呈逐年上升態(tài)勢，若未予及時救治，可導(dǎo)致永久性聽力喪失〔1～3〕。目前臨床尚未完全明確SSHL的發(fā)病機制，可能與病毒感染、免疫功能降低或血管病變等多種因素有關(guān)〔4，5〕。鼠神經(jīng)生長因子可促進神經(jīng)元與其他細胞相互作用，調(diào)節(jié)神經(jīng)元發(fā)育、成熟，修復(fù)受損神經(jīng)元〔6〕，然而單藥治療內(nèi)耳循環(huán)中血液黏滯效果不甚理想。臨床實踐發(fā)現(xiàn)，高壓氧能迅速改善人體血氧含量、血氧張力及血氧彌散距離，緩解組織缺氧狀態(tài)〔7，8〕。本研究探討高壓氧聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子鼓室注射對老年SSHL患者聽力恢復(fù)及凝血功能的影響。

1 資料和方法

1.1一般資料 應(yīng)用前瞻性隨機對照研究方法選取2017年7月至2019年6月濰坊市人民醫(yī)院老年SSHL患者106例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)純音聽閾測聽、聲導(dǎo)抗及聽性腦干反應(yīng)等聽力學(xué)檢查及電耳鏡檢查確診為SSHL；②單側(cè)發(fā)病，健側(cè)聽力正常；③發(fā)病至入院時間<14 d；④≥3個連續(xù)頻率聽力下降>20 dB，且無明顯誘因；⑤伴眩暈、惡心、嘔吐，但未反復(fù)發(fā)作；⑦患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有鼠神經(jīng)生長因子等藥物過敏史者；②因使用耳毒性藥物中毒所致聽力下降者；③肝腎等重要臟器器質(zhì)性病變者；④存在高壓氧禁忌證者；⑤內(nèi)聽道及中耳疾病者；⑥先天性耳聾、傳導(dǎo)性耳聾、老年性耳聾或其他原因所致耳聾者；⑦聽神經(jīng)瘤或顱內(nèi)瘤樣病變者；⑧先天性耳蝸畸形者；⑨重度失語癥、老年癡呆或精神行為異常者。隨機分為觀察組、對照組各53例。對照組男30例，女23例；觀察組男27例，女26例。兩組基本資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2方法 兩組均接受能量合劑、血管擴張劑等常規(guī)治療。對照組:取仰臥位，頭偏向健側(cè)，患耳朝上，清理外耳道，使用酒精(75%)對外耳道皮膚進行仔細清理，同時將丁卡因(1.0%)灌注外耳道，實施鼓膜表面麻醉。耳內(nèi)鏡輔助下，在鼓膜前下象限行鼓膜穿刺，緩慢注入20 μg鼠神經(jīng)生長因子(武漢海特生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20060051)至鼓室，1次/d。用藥后，囑咐患者平臥，并保持患耳朝上>30 min，嚴(yán)禁講話、咳嗽及吞咽等動作。觀察組:在對照組基礎(chǔ)上加用高壓氧治療。均為多人醫(yī)用空氣加壓艙，壓力設(shè)置為0.2 MPa，使用面罩吸取純氧40 min，間隙10 min后再次吸氧，加壓與減壓均持續(xù)20 min，1次/d。注意治療前需接受硝酸酯類抗血管藥物治療，以減輕血管收縮。兩組均連續(xù)治療10 d。

1.3檢測方法 空腹取靜脈血6 ml：(1)采用全自動血液流變儀檢測血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、血細胞比容水平，儀器購自北京吉安得爾科技有限公司；(2)采用全自動血凝儀檢測凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)水平，儀器購自北京九強生物技術(shù)股份有限公司；(3)采用流式細胞儀檢測CD8+、CD4+、CD4+/CD8+水平，儀器購自上海睿士科技有限公司，上述均按照儀器說明書嚴(yán)格操作。

表1 兩組一般資料比較(n=53)

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 患耳聽力恢復(fù)至健耳水平，或與健耳差值<10 dB為痊愈；患耳平均聽力提高>30 dB為顯效；患耳平均聽力提高10～30 dB為有效；患耳聽力提高<10 dB，或聽力未見改善，甚至惡化為無效?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.5觀察指標(biāo) (1)療效。(2)采用4級賦分法對比兩組治療前、治療10 d后臨床癥狀(眩暈、耳聾、耳鳴)，按照癥狀嚴(yán)重程度分為無、輕、中、重4級，分別計0、1、2、3分，得分與臨床癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。(3)采用純音測聽儀(型號：Midimate 622，購自丹麥Madsen公司)對比兩組治療前、治療10 d后平均純音聽閾、高頻區(qū)聽閾、低頻區(qū)聽閾。(4)對比兩組治療前、治療10 d后血液流變學(xué)指標(biāo)(血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、血細胞比容)水平。(5)對比兩組治療前、治療10 d后凝血功能指標(biāo)(PT、APTT、FIB)。(6)對比兩組治療前、治療10 d后免疫功能指標(biāo)(CD8+、CD4+、CD4+/CD8+)。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件行t、χ2、秩和檢驗。

2 結(jié) 果

2.1療效 觀察組治療10 d后總有效率(88.68%，無效6例、有效8例、顯效23例、痊愈16例)明顯高于對照組(71.70%，無效15例、有效9例、顯效19例、痊愈10例；χ2=4.810,P=0.028)。

2.2臨床癥狀評分 兩組治療前眩暈、耳聾、耳鳴評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療10 d后眩暈、耳聾、耳鳴評分較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組臨床癥狀評分比較分,n=53)

2.3聽閾 兩組治療前平均純音聽閾、高頻區(qū)聽閾、低頻區(qū)聽閾相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療10 d后平均純音聽閾、高頻區(qū)聽閾、低頻區(qū)聽閾較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組聽閾比較

2.4血液流變學(xué)指標(biāo)水平 兩組治療前血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、血細胞比容相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療10 d后血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、血細胞比容較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組血液流變學(xué)、凝血功能指標(biāo)水平比較

2.5凝血功能指標(biāo) 兩組治療前PT、APTT、FIB水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療10 d后PT、APTT水平較治療前明顯增高，且觀察組明顯高于對照組，F(xiàn)IB水平較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表4。

2.6免疫功能指標(biāo) 兩組治療前CD8+、CD4+、CD4+/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療10 d后CD8+水平較治療前明顯降低，且觀察組明顯低于對照組，CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前明顯增高，且觀察組明顯高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組免疫功能指標(biāo)比較

3 討 論

相關(guān)研究認(rèn)為，SSHL患者聽力損傷程度與內(nèi)耳血流量、血流速度等因素存在密切聯(lián)系〔9,10〕。同時，學(xué)者發(fā)現(xiàn)，耳蝸內(nèi)聽毛細胞缺氧耐受力較弱，易降低循環(huán)二氧化碳分壓及系統(tǒng)血壓，減弱耳蝸內(nèi)淋巴管張力，引發(fā)耳蝸內(nèi)缺氧〔11,12〕。因此，現(xiàn)階段改善SSHL患者聽力的關(guān)鍵在于增加內(nèi)耳供氧量，緩解內(nèi)耳缺氧及缺血狀態(tài)，調(diào)節(jié)微循環(huán)功能。

齊偉平等〔13〕研究證實，鼠神經(jīng)生長因子與人類神經(jīng)生長因子同源性高達90.00%，可結(jié)合內(nèi)耳相應(yīng)受體，起到營養(yǎng)神經(jīng)、恢復(fù)內(nèi)耳功能的作用。周懷恩等〔14〕在接受銀杏葉提取物、激素等藥物治療的同時配合高壓氧治療，能顯著改善聽力受損頻率，且其臨床總有效率高達94.00%。鼠神經(jīng)生長因子鼓室注射靶向性較高，不僅能保證內(nèi)耳藥物濃度，降低肌注所致不良反應(yīng)發(fā)生率，還能通過蝸窗膜短距離滲透，最短時間內(nèi)促進聽覺上皮及神經(jīng)元細胞增殖、分化及發(fā)育，修復(fù)受損神經(jīng)元，發(fā)揮促進軸突再生作用〔15,16〕，同時高壓環(huán)境下吸入純氧，能增加血氧分壓及血流物理溶解氧量，提高氧彌散力及彌散半徑，加快側(cè)支循環(huán)形成，從而緩解聽覺中樞及內(nèi)耳聽覺器官缺氧狀態(tài)，延緩耳蝸聽覺器官病變速度，加快聽覺功能恢復(fù)〔17,18〕。進一步采用純音測聽儀檢測發(fā)現(xiàn)，高壓氧聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子鼓室注射能緩解內(nèi)耳水腫情況，修復(fù)前庭神經(jīng)組織，從而顯著改善SSHL患者聽閾，緩解耳聾癥狀，促進聽力恢復(fù)。

內(nèi)耳微循環(huán)發(fā)生血液流變學(xué)病變是SSHL公認(rèn)的主要病因〔19〕，多表現(xiàn)為血液微循環(huán)呈層流方式進行〔20〕。同時，血液黏稠會加重高凝程度，生成內(nèi)耳微循環(huán)血栓，損傷內(nèi)耳中位聽器官及感音神經(jīng)，誘導(dǎo)聽力下降，甚至喪失〔21〕。本研究結(jié)果提示鼠神經(jīng)生長因子鼓室注射及聯(lián)合高壓氧均能調(diào)節(jié)老年SSHL患者血液流變學(xué)。本研究結(jié)果表明高壓氧條件下，血流速度變快，血小板、紅細胞聚集減少，利于阻滯紅細胞再生及脆性升高，改變紅細胞濾過指數(shù)，提高紅細胞變形功能，減輕血細胞比容，從而改善全血黏稠度〔22〕，與鼠神經(jīng)生長因子鼓室注射聯(lián)合，能明顯調(diào)節(jié)SSHL患者血液流變學(xué)，促進聽覺功能恢復(fù)。

現(xiàn)階段研究普遍認(rèn)為，循環(huán)障礙是SSHL發(fā)生的重要病因〔23〕，而機體抗凝血功能、凝血功能及纖溶系統(tǒng)失衡是導(dǎo)致內(nèi)耳微循環(huán)功能障礙的主要因素〔24〕。另外，張會芳〔25〕研究顯示，當(dāng)內(nèi)耳發(fā)生微循環(huán)障礙，易引發(fā)組織缺血、缺氧狀態(tài)，降低耳蝸基底膜Corti氏器毛細胞數(shù)量，進而加重耳蝸神經(jīng)病理性損害，影響聽覺功能傳導(dǎo)，誘發(fā)聽力減退。本研究結(jié)果可見SSHL患者首次采用高壓氧、鼠神經(jīng)生長因子鼓室注射聯(lián)合治療，對改善凝血功能具有積極意義。高壓氧通過吸入純氧，能促使局部血管收縮，抑制血小板凝聚，增強有氧代謝，減輕毛細血管壓力，清除氧自由基，緩解缺血、缺氧及自由基對耳蝸的損害〔26〕；而鼠神經(jīng)生長因子能緩解噪聲及耳毒性藥物對耳蝸毛細胞的損傷，二者聯(lián)合能降低毛細血管內(nèi)皮通透性，抑制滲出，局部緩解內(nèi)耳水腫，減輕高凝狀態(tài)，從而有助于改善血流灌注，增強毛細胞供氧功能，調(diào)節(jié)內(nèi)耳微循環(huán)。

病毒感染可能是SSHL的發(fā)病機制之一，一定程度會激活機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗原抗體復(fù)合物〔27,28〕。朱正堯等〔29〕也證實，內(nèi)耳膜迷路具有免疫調(diào)節(jié)、免疫防御及免疫應(yīng)答等多種功能，機體被病毒侵襲時，會刺激內(nèi)耳免疫反應(yīng)，激活自身免疫反應(yīng)，破壞內(nèi)耳組織功能，同時，免疫系統(tǒng)疾病所致自身免疫復(fù)合物也會嚴(yán)重損傷內(nèi)耳組織及細胞，誘導(dǎo)聽力下降〔30〕。本研究結(jié)果說明老年SSHL患者存在免疫失衡現(xiàn)象。高壓氧能抑制T細胞增殖、分化，調(diào)節(jié)腎上腺新陳代謝，促進腎上腺皮質(zhì)激素分泌，利于減輕免疫應(yīng)答，聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子鼓室注射，能顯著增強機體抵抗力，緩解免疫反應(yīng)對內(nèi)耳的損傷程度，保護內(nèi)耳功能。