郭環(huán)宇 陳卓 李眾 于蕾 景年財(cái)

(吉林省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，吉林 長(zhǎng)春 130012)

癌性疼痛是癌癥患者常見(jiàn)的主要臨床癥狀之一，是指在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的疼痛，也是大多數(shù)腫瘤晚期患者主要痛苦的癥狀之一，嚴(yán)重的影響患者的生活質(zhì)量。阿片類藥物作為世界衛(wèi)生組織(WHO)三階梯止痛治療中的藥物，是目前全世界使用量最大的強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑，按劑量用藥可以緩解患者的痛苦，但同時(shí)也存在一些明顯副作用，主要包括：惡心、嘔吐，頭暈，嗜睡，尿潴留，胃部不適等。其中，阿片類藥物所致惡心嘔吐為最常見(jiàn)的副反應(yīng)，常常導(dǎo)致病人無(wú)法耐受副反應(yīng)而降低藥量甚至中斷治療。因此在臨床中應(yīng)用合理的止嘔方案，為癌痛的輔助治療發(fā)掘新的治療方法，預(yù)防惡心嘔吐癥狀的出現(xiàn)，在一定程度上可為腫瘤姑息治療增加有效的治療方法，減輕患者病痛。祖國(guó)醫(yī)學(xué)在嘔吐的治療上有著豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和優(yōu)勢(shì)，在臨床治療中與西藥聯(lián)合可以達(dá)到增效減毒的作用。本研究旨在觀察小半夏湯加味聯(lián)合格拉司瓊防治阿片類藥物所致的惡心、嘔吐的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年11月至2021年6月在吉林省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科符合標(biāo)準(zhǔn)的確診為中、重度癌痛，應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥出現(xiàn)惡心嘔吐的80例腫瘤患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)細(xì)胞學(xué)和(或)組織病理學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤患者，均有疼痛主訴〔疼痛數(shù)字評(píng)分法(NRS)≥4分〕；意識(shí)清楚，能正確評(píng)價(jià)疼痛程度；可以口服藥物；無(wú)心肝腎、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病；預(yù)計(jì)生存期大于1個(gè)月。疼痛患者隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組各40例。治療組為小半夏湯加味聯(lián)合格拉司瓊及阿片類藥物(包括嗎啡即釋片、緩釋片，羥考酮緩釋片)止痛治療。對(duì)照組為格拉司瓊及阿片類藥物止痛治療。治療組40例，其中26例，女14例；年齡49～72歲，平均(63.25±4.02)歲。對(duì)照組男25例，女15例；年齡48～71歲，平均(61.23±3.89)歲。兩組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對(duì)照組予以常規(guī)格拉司瓊止吐方案 (批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050279；廠家：山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)治療，每次3 mg，日用1次，每個(gè)療程7 d，靜脈滴注。治療組采用在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用小半夏湯加味，方藥組成如下(免煎顆粒)：姜半夏15 g，生姜15 g，連翹30 g，枳實(shí)15 g，大黃10 g。服用方法：上藥混勻，每日1劑，分2次開(kāi)水溶解后口服。于應(yīng)用阿片類藥物前2 h開(kāi)始口服，分別于每日早、晚飯后溫服，連續(xù)服藥7 d，治療期間禁食辛辣刺激之物及生冷海鮮等。兩組療程均為1 w。本實(shí)驗(yàn)兩組患者均接受1 w的臨床治療，將臨床各指標(biāo)詳細(xì)準(zhǔn)確記錄。

1.3療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 嗎啡惡心、嘔吐副反應(yīng)以美國(guó)國(guó)立癌癥研究所通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI-CTC)毒性標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。惡心程度分級(jí)：0度：無(wú)惡心；Ⅰ度：可進(jìn)食，食量正常；Ⅱ度：食量明顯下降，但可進(jìn)食；Ⅲ度：不能進(jìn)食。嘔吐程度分級(jí)：0度：無(wú)嘔吐；Ⅰ度：24 h內(nèi)1次；Ⅱ度：24 h內(nèi)2～5次；Ⅲ度：24 h內(nèi)6～10次；Ⅳ度：24 h內(nèi)>10次或需輸液。治療后僅發(fā)生0～Ⅰ度毒副反應(yīng)為有效，發(fā)生Ⅱ～Ⅳ度毒副反應(yīng)為無(wú)效。每例患者以發(fā)生最重一次毒性反應(yīng)為標(biāo)準(zhǔn)。NRS：0分無(wú)痛；1～3分輕度疼痛(疼痛不影響睡眠)；4～6分中度疼痛；7～9分重度疼痛(不能入睡或者睡眠中痛醒)；10分劇痛。治療前后卡氏功能狀態(tài)(KPS)評(píng)分〔1〕，KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：正常，無(wú)癥狀和體征為100分；能進(jìn)行正?；顒?dòng)，有輕微癥狀和體征為90分；勉強(qiáng)進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征為80分；生活能自理，但不能維持正常生活和工作為70分；生活能大部分自理，但偶爾需要?jiǎng)e人幫助為60分；常需要人照料為50分；生活不能自理，需要特別照顧和幫助為40分；生活嚴(yán)重不能自理為30分；病重，需要住院和積極的支持治療為20分；重危，臨近死亡為10分；死亡為0分。兩組治療前后采用KPS評(píng)分評(píng)價(jià)患者功能狀態(tài)，總分為100分，評(píng)分越高患者健康狀態(tài)越好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行χ2、t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療后惡心分級(jí)評(píng)價(jià) 治療組和對(duì)照組控制惡心有效率〔29例(72.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分別為13、16、9、2例；21例(52.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度分別為6、15、12、7例〕差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2兩組治療后嘔吐分級(jí)評(píng)價(jià) 治療組和對(duì)照組控制嘔吐有效率〔31例(77.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度分別為14、17、6、2、1例；23例(57.5%)，0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度分別為9、14、10、4、3例〕差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3治療前后兩組NRS評(píng)分的變化 治療后兩組NRS評(píng)分有所下降，患者疼痛狀況有所緩解，但治療組評(píng)分顯示在緩解疼痛上。見(jiàn)表1。

2.4治療前后兩組KPS評(píng)分 治療后，治療組KPS評(píng)分較治療前明顯上升且治療組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后NRS、KPS評(píng)分比較分)

2.5安全性觀察 治療組未出現(xiàn)可疑與小半夏湯相關(guān)的不良反應(yīng)，安全性良好。

3 討 論

癌性疼痛是指惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的疼痛，通常是腫瘤侵犯或壓迫了神經(jīng)根、神經(jīng)干、神經(jīng)叢或神經(jīng)，腫瘤局部壞死、潰瘍、繼發(fā)炎癥等引起非常劇烈的疼痛，是疼痛部位需要修復(fù)或調(diào)節(jié)的信息傳到神經(jīng)中樞后引起的感覺(jué)，另外在腫瘤的治療過(guò)程中各種治療措施(如手術(shù)、藥物等)亦會(huì)引起疼痛。也是導(dǎo)致腫瘤晚期患者生活質(zhì)量下降的主要影響因素之一。其中，腫瘤疾病相關(guān)的疼痛約占75% ，各種治療相關(guān)的疼痛約占25%。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)成人癌痛指南對(duì)疼痛的定義為：疼痛是與現(xiàn)實(shí)或潛在的組織損傷相關(guān)，感覺(jué)/情緒不愉快的體驗(yàn)或與這些損傷相關(guān)的表述；1995年美國(guó)疼痛學(xué)會(huì)主席James Campbell提出將疼痛列為心率、呼吸、脈搏、血壓之外的第 5 大生命體征，因此疼痛既是一種癥狀又是一種疾病，也是嚴(yán)重影響晚期腫瘤患者生存質(zhì)量的主要原因之一。

阿片類藥物有著強(qiáng)大的鎮(zhèn)痛作用，對(duì)一切疼痛均有效，對(duì)持續(xù)性鈍痛比間斷性銳痛及內(nèi)臟絞痛效果更明顯。其鎮(zhèn)痛機(jī)制是通過(guò)模擬內(nèi)源性抗痛物質(zhì)腦啡肽的作用，激活中樞神經(jīng)阿片受體而產(chǎn)生作用。阿片類藥物可以抑制大腦皮質(zhì)的痛覺(jué)區(qū)，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用。同時(shí)對(duì)呼吸中樞和咳嗽中樞也有抑制作用，另外對(duì)膽道、輸尿管、支氣管等平滑肌可呈現(xiàn)出興奮作用，可增加其張力。但在強(qiáng)效鎮(zhèn)痛的同時(shí)阿片類藥物也存在一些明顯副作用，主要包括：惡心、嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、胃部不適等。多數(shù)癥狀會(huì)隨著病人耐受而逐漸減輕，但便秘發(fā)生率呈逐漸上升趨勢(shì)。其他不良反應(yīng)有：發(fā)燒、多汗、口干、腹脹、幻視、皮膚瘙癢、皮疹、排尿困難等，但發(fā)生率均較低。其中惡心、嘔吐為最常見(jiàn)的副反應(yīng)，據(jù)統(tǒng)計(jì)惡心、嘔吐發(fā)生率為15%～33%〔2，3〕，多發(fā)生于用藥初期，癥狀大多持續(xù)1 w左右，常伴有食欲降低甚至無(wú)法進(jìn)食，對(duì)生活質(zhì)量影響較大，部分患者可因此無(wú)法足量用藥或?qū)е轮委熤袛啵瑢?dǎo)致治療效果下降。阿片類藥物引起的惡心、嘔吐的機(jī)制考慮與阿片類藥物興奮嘔吐中樞、胃腸道的神經(jīng)受體及第四腦室的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)(CTZ)等有關(guān)，目前尚無(wú)西藥可以作用于所有的部位，故臨床治療中控制惡心、嘔吐常需要聯(lián)合用藥。針對(duì)惡心、嘔吐的治療在臨床中如癥狀超過(guò)1～2 w時(shí)用甲氧氯普胺片(胃復(fù)安)?？捎行А?〕，如脊椎內(nèi)應(yīng)用嗎啡時(shí)配合氟哌啶、滅吐靈或電針刺激雙陽(yáng)陵泉、足三里可減輕癥狀〔5，6〕。

格拉司瓊是一種強(qiáng)效高選擇性五羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑，臨床廣泛用于治療化療及放療引起的惡心、嘔吐，還可用于治療手術(shù)麻醉后引起的惡心及嘔吐。它的藥理作用為格拉司瓊可以高度選擇地阻礙腹部迷走神經(jīng)末神經(jīng)元、第四腦室化學(xué)催吐感受區(qū)和腸黏膜腸嗜鉻細(xì)胞上的5-HT3受體。相關(guān)體外研究表明，格拉司瓊與調(diào)節(jié)嘔吐組織上的5-HT3受體結(jié)合位點(diǎn)具有高親和力和高選擇性，與相關(guān)受體結(jié)合后可起到止吐的作用〔7，8〕。van Wijingaarden等〔9〕對(duì)格拉司瓊進(jìn)行了放射性配體的研究顯示格拉司瓊對(duì)5-HT3受體具有高選擇性，而對(duì)別的相關(guān)受體則沒(méi)有檢測(cè)到活性。格拉司瓊臨床應(yīng)用中對(duì)急性惡心、嘔吐具有較好的治療效果〔10〕，但對(duì)預(yù)期性惡心、嘔吐治療效果較差。

中醫(yī)在治療惡心、嘔吐上具有獨(dú)特的理論及方法，與西藥聯(lián)合往往可以達(dá)到增效減毒的作用，有較好的互補(bǔ)作用，可以緩解患者臨床癥狀，減輕患者痛苦。惡心、嘔吐屬于中醫(yī)學(xué)中“嘔吐”范疇，中醫(yī)對(duì)嘔吐的認(rèn)識(shí)最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，提出陽(yáng)明氣逆為主要病機(jī)?！吨T病源侯論》提出“嘔吐者，皆由脾胃虛弱”。腫瘤患者平素體虛，藥物進(jìn)一步耗傷正氣，脾胃虧虛，清陽(yáng)不升，濁陰不降、胃氣上逆而致嘔吐。

小半夏湯最早見(jiàn)于東漢張仲景所著的《金匱要略》中嘔吐噦下利病篇：“諸嘔吐，谷不得下者，小半夏湯主之”，為和胃止嘔之經(jīng)典方劑，被稱為“嘔家圣劑”。方中半夏燥濕化痰、降逆止嘔，為君藥。生姜降逆止嘔、溫胃散飲，又可佐藥以制半夏之毒，為臣藥?！秱浼鼻Ы鹨健I吐穢逆》云：“凡嘔者，多食生姜，此是嘔家圣藥”。二藥相伍，可祛痰化飲、降逆和胃而使嘔吐自止〔11〕。有學(xué)者對(duì)中醫(yī)類止嘔方研究發(fā)現(xiàn)，在止嘔方中，半夏、生姜是單味使用頻率前十位的藥物，姜半夏配生姜是置信度最高的配伍〔12，13〕?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明〔14〕小半夏湯對(duì)乙酰膽堿、多巴胺、組胺、5-HT多種配體-受體相互激活途徑有影響，進(jìn)而干預(yù)嘔吐過(guò)程，起到治療嘔吐的作用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，小半夏湯中存在178個(gè)潛在活性成分，其中6-姜烯酚、6-姜辣素、黃芩素能抑制5-HT3受體、P物質(zhì)受體及膽堿受體活性而降逆止嘔〔15〕。另外小半夏湯中含有羥色氨酸受體、腎上腺素能受體、多巴胺受體、乙酰膽堿酯酶、毒蕈堿乙酰膽堿受體和細(xì)胞色素P450等27個(gè)潛在有效靶點(diǎn)，作用于CAMP信號(hào)通路、鈣離子信號(hào)通路、Rapl信號(hào)通路等發(fā)揮止吐作用〔16〕。

臨床研究報(bào)道中，小半夏湯對(duì)化療性惡心嘔吐具有較好的防治作用，可以明顯增強(qiáng)胃復(fù)安的止吐作用，兩藥聯(lián)用，具有良好的協(xié)同作用〔17〕。小半夏湯聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑，能有效預(yù)防化療所致急性嘔吐及遲發(fā)性嘔吐，且不良反應(yīng)較輕〔11〕；另有報(bào)道采用小半夏湯聯(lián)合足三里穴位注射方法治療胃癌化療引起的惡心、嘔吐，有效率達(dá)到87%，保證了化療正常進(jìn)行，提高了患者生存質(zhì)量〔17〕。

本研究小半夏湯加味中重用小半夏湯，以半夏、生姜為君藥，其中半夏性味辛溫，有小毒，具有燥濕化痰、降逆止嘔之功效；生姜降逆止嘔、溫胃散飲，又可佐藥以制半夏之毒；兩藥合用具有燥濕化痰、降逆止嘔、行氣利水的功效。小半夏湯對(duì)小鼠腸管運(yùn)動(dòng)具有抑制作用，可以通過(guò)阻斷M受體，激動(dòng)多巴胺受體，從而起到止嘔的作用。臣以連翹，連翹具有清熱，解毒，散結(jié)，消腫的功效，另外連翹還是一味很好的止嘔藥，特別是止熱嘔，日人《牛山治套》中說(shuō)“大人小兒嘔吐不止，可用連翹加入任何藥方之內(nèi)，此家傳之大秘密也”。枳實(shí)、大黃為佐藥，枳實(shí)功效破氣、散痞、瀉痰、消積，大黃功效瀉下攻積，清熱瀉火，涼血解毒，逐瘀通經(jīng)的。大黃氣味重濁，降而不升，瀉而不補(bǔ)，最善攻腸胃積滯、大便堅(jiān)實(shí)之癥，枳黃相配，共使氣行結(jié)開(kāi)，便通熱清，濁降清升。諸藥合用，共湊和胃降逆、通便導(dǎo)滯之功。

本研究結(jié)果表明，小半夏湯聯(lián)合格拉司瓊在控制服用阿片類藥物引起的惡心嘔吐等副作用，有很好的效果，糾正機(jī)體氣機(jī)，癥狀控制有效率明顯高于僅采用格拉司瓊治療組，并同時(shí)在一定程度上增加的阿片類止痛藥的療效和依從性，改善了患者因疼痛帶來(lái)的痛苦，提高了生活質(zhì)量。結(jié)果也表明小半夏湯對(duì)腫瘤患者無(wú)明顯不良影響。同時(shí)為癌痛治療相關(guān)不良反應(yīng)的防治探索新的治療方法，為阿片類藥物止痛治療的足量、足療程提供保障，提高患者癌痛治療的依從性，改善晚期癌痛患者的生活質(zhì)量，為惡性腫瘤姑息治療增加了有效的治療方法。